がんと遺伝

がんと遺伝の関係性について

Chapter.1:がんの遺伝と家族性腫瘍

一部のがんでは遺伝的な素因をもとに発症することが明らかになっており、このような腫瘍を「家族性腫瘍」と総称しています。この中には(1)1つの遺伝子の変異が原因で発症する単一遺伝子性疾患としての家族性腫瘍症候群と、(2)遺伝子が作るタンパク質の機能に微妙な違いをもたらす遺伝子の変化や複数の遺伝子の変化の相互作用に、環境の要因が影響する多因子性がん素因の2つがあります。
上記(1)の家族性腫瘍症候群については、診断や治療の面で多くの知見が集積され、臨床の現場に応用されつつあります。一般的に家族性腫瘍症候群の特徴として「若くしてがんに罹患した方がいる」「家系内に何回もがんに罹患した方がいる」「家系内に特定のがんが多く発生している」などがあり、このような家系の方はがんに罹患しやすい体質を持っている可能性があります。
しかし、血縁者にがんに罹患した方が複数いることだけではご自身ががんに罹患しやすいか否かを判断することはできません。一般に家族性腫瘍の確定診断は遺伝子の検査により行います。上記(1)では遺伝性大腸がん(FAPやHNPCC)や家族性乳がん･卵巣がんなど多くの疾患で遺伝子診断を行うことが可能です。一方、(2)の多因子性がん素因については未だ臨床応用されている対象疾患はほとんどありませんが、将来は予防医学の観点から活用される可能性があります。例えば同じように喫煙していても肺がんに罹患する人と罹患しない人がいます。これは1つの説明として、喫煙の際に生じる有害物質を代謝する酵素に関する遺伝子の個人差が指摘されています。
がんは誰もが罹患する可能性のある疾患です。また(2)のような病態があるため、多くのがんに遺伝的な要素が関与していると考えられています。しかし、あるがんの発症が遺伝的な要因によるものかどうかを診断することは現在ではまだ難しく、がんの遺伝として一般に取り扱われているのは主に上記(1)の家族性腫瘍症候群です。

がんの遺伝カウンセリングの現場では、個々の症例に応じて、がんの遺伝に関する情報の提供、遺伝子診断や対策のプランニングなどを扱っています。現時点では、臨床に有用な遺伝子に関する情報や遺伝子診断の適応となる疾患はごく限られていますが、治療やがん検診の方法がほぼ確立した疾患もあります。がんに罹患しやすい体質を受け継いでいたとしても、適切な健康管理により治療成績の向上が期待できる可能性があります。

Chapter.2:家族性大腸腺腫症(FAP)

遺伝性の大腸がんを発症する疾患として主に2つが知られています。今回はその1つ、大腸にポリープが多発する家族性大腸腺腫症(familial adeonomatous polyposis: FAP)について説明いたします。FAPは、大腸に一般に100個以上のポリープが認められ、密生型では大腸に5000個以上のポリープが発生します。 FAPのポリープは病理学的所見から腺腫と呼ばれるタイプで、将来がん化する可能性があります。腺腫がたくさんあれば、大腸がんが発生するリスクは高くなります。治療は原則として全ての大腸を切除して、小腸を肛門あるいは直腸に吻合する手術が行われます。大腸を全部取ってしまって大丈夫なのか、と思われるかもしれませんが、多くの患者さんでは排便回数が徐々に安定して、社会復帰されています。FAPでは、この他に十二指腸乳頭部に腺腫やがんが発症することもありますが、これらも早期であれば内視鏡的治療が可能です。また、デスモイドという腫瘤が腹部臓器を圧排するように発育することがあります。FAPは APCという遺伝子の変異が原因であり、この体質は次の世代に約50%の確率で遺伝します。現在では、患者の血縁者に大腸内視鏡や遺伝子検査を行うことで、大腸がんが発症する前にFAPの診断が可能になりました。

Chapter.3:遺伝性非ポリポーシス大腸がん(HNPCC)

今回はもう1つの遺伝性大腸がんである遺伝性非ポリポーシス大腸がん(hereditary non-polyposis colorectal cancer: HNPCC)について説明いたします。FAPの典型例では大腸に数千個のポリープが発生するのに対して、HNPCCでは特異的な所見がないため、大腸内視鏡でがんや周囲の粘膜を観察しても、それがHNPCCであるか否かはわかりません。HNPCCは大腸がんをはじめとするがんの易罹患性症候群で、大腸のほかに子宮内膜、小腸、腎盂･尿管などにがんが発症しやすいとされており、わが国では胃がんの罹患頻度も高いことが報告されています。家族性子宮内膜がんも HNPCCの1つの臨床型とも考えられます。HNPCCの頻度は大腸がん症例の約1-5%と考えられ、親から子へ約50%の確率でこの体質が受け継がれます。大腸がんをはじめ上記のようながんに50歳以下で罹患した血縁者が複数いる場合は、HNPCCの可能性があります。HNPCCの確定診断は遺伝子検査により行いますが、原因遺伝子の変異を持っていても、大腸がんを発症する率は約70-80%です。また、一般にHNPCCの予後(手術などの治療成績)は良好であることを示す臨床データが複数報告されています。従ってHNPCCの患者さんに対しては、当院では診療各科が連携して早期の段階でがんを発見、治療できるような計画的なサーベイランス(がん検診)が有効であると考え、これを実施しています。

Chapter.4:家族性乳がん･卵巣がん

乳がんでは遺伝的要因がその発症に関与していることは以前より知られており、乳がん症例の5-10%は遺伝性であると考えられています。BRCA1と BRCA2という2つの遺伝子が家族性乳がんの原因遺伝子として明らかにされていますが、その他にも別の遺伝子が家族性乳がんの発症に関与している可能性があります。前章でお話した遺伝性大腸がん(HNPCC)と同様に、BRCA1やBRCA2の変異に基づく家族性乳がんも、個々の乳がんのマンモグラフィやがんの病理所見からは家族性乳がんとは診断できません。家族性乳がんは一般の乳がんに比べて、発症年齢が低く、乳がんが両側の乳房に発症する頻度(20 -40%)が高い、あるいは卵巣がんを発症することがある、といった傾向が見られますが、確定診断は遺伝子診断により行います。
ただしBRCA1やBRCA2に変異を持っていても乳がんが発症するのは約70-80%で、発症しない方もいることになります。治療(対策)として、当院では主に乳腺科、婦人科と連携して定期的なサーベイランス(がん検診)を行なっています。タモキシフェンを予防的に内服することの有効性も報告されています。遺伝子検査を受ける場合、その意義を理解して、検査の前後で今後の具体的な対策を専門医と十分に話し合っておくことが大切です。

Chapter.5:家族性腫瘍の遺伝子検査

これまで家族性腫瘍症候群のなかのいくつかの疾患について説明してきました。家族性腫瘍の確定診断は一般に遺伝子検査によって行われます。密生型の家族性大腸腺腫症のように内視鏡の所見でほぼ診断が可能な場合もありますが、逆に20歳の時点で約20%のFAP症例は大腸ポリポーシスの所見が認められないことがあり、臨床所見が認められない場合にこの体質を受けついでいる未発症者である可能性を否定することはできません。原因となる遺伝子がわかっている遺伝性腫瘍(例えば家族性乳がんはBRCA1, BRCA2遺伝子、家族性大腸腺腫症ではAPC遺伝子)については、理論的には遺伝子検査が可能です。約10-15mlの採血を行い、白血球からDNAを抽出して、目的とする遺伝子内の塩基配列に異常がないかを調べます。各遺伝子の設計図は、4種類の塩基の配列によって決められています。遺伝子の解析はとてもたいへんな作業で、例えば家族性乳がんの診断で調べるBRCA1遺伝子は約6000個、家族性大腸腺腫症のAPC遺伝子は約9000個の塩基配列をチェックする必要があります。また遺伝子検査の結果の解釈は、専門的な知識を必要とします。そしてその結果については、配列の変化が病気の発症と関係しているものなのか、結果が「陰性」であった場合にこの結果をどのように考えればよいか、病的な変異が認められた場合は、今後の対策はどうしたらよいかなど、検査を受けた方に十分にご理解いただく必要があります。また現在の遺伝子検査ですべてが説明できるわけではなく限界があります。さらに遺伝情報の取り扱いには特別な配慮が必要です。このように遺伝子検査は実施するときにも細心の注意が必要ですが、その後の検査を受けた方へのケアも同等に重要です。したがって、遺伝子検査は原則として遺伝カウンセリングの体制が整った施設で行います。
現在、まだ遺伝子検査で全てのがんの罹患しやすさを説明できるに至っていませんし、その適応は限られています。遺伝子検査の意義やその限界を正しく認識して、そこで得られた情報を今後の健康管理のために適切に運用することが重要です。

(本稿はBRBメディカルサロン会報「La Vie」2004年6月号から11月号にかけて連載した原稿を発行人の了解を得て一部書き改めて掲載したものです。)