2001年比較腫瘍学常陸宮賞受賞者
The Awardee of the 2001 Prince Hitachi Prize
for Comparative Oncology
"Carcinogenesis at Low Dose in the Rainbow Trout Model"
ニジマスを用いた低用量発癌の研究
教授 ジョージS. ベイリー博士
Professor Dr. George s. Bailey
オレゴン州立大学 毒物学教授
海水淡水生物医科学センター長
Professor Dr. George S. Bailey
Professor of Toxicology and Director of the
Marine/Freshwater
Biomedical Sciences Center
Department of Environmental and Molecular Toxicology
Oregon State University
略歴
ジョージ S. ベイリー博士は1941年1月26日アメリカ合衆国アラバマ州バーミンガム郊外で生まれた。12歳の時にカリフォルニア州イングルウッドに移り住み1959年そこで高校を卒業した。２年後彼は中学校からの友人であるキャロルと結婚した。12歳から22歳の間に、彼は、新聞配達、皿洗い、農場労働、レジ係、また、夜間訓練校でのNAA宇宙計画のための電子部品製造など、一連の仕事を通して職業の価値を学んだ。彼は、1963年に２年間の専修科を終え、1965年に南カリフォルニア大学で化学の学士号を取得した。南カリフォルニア大学での最初の年に起きた二つの事件、彼の長男ケリーの誕生とケネディ大統領の暗殺事件が、彼の人生を決定づけた。1965年南カリフォルニア大学を卒業後、彼はカリフォルニア大学バークレー校の生物化学博士課程に入学した。バークレーでは、晩年のアランC. ウィルソン博士のもとでサケ科魚類の脱水素酵素遺伝子の比較生化学を研究し、1969年に博士号を取得した。その年の9月に、家族のキャロルとケリーと新しく生まれた娘のリーンをつれて、ブリティッシュコロンビアに移り、カナダＭＲＣポストドク研究員としてゴードン ディクソン教授のもとでタンパク化学の研究を行った。 1972年に、彼は、ニュージーランドのダニーディンにあるオタゴ大学医学部生化学科に就職し、1978年まで講師と上級講師を勤めた。この期間に、はじめての彼自身の研究費申請が認められ、ニュージーランドの大学ではじめてのタンパク質配列の研究施設を設立し、ヒストン構造の分野で彼の最初の博士号の学生を卒業させた。一方で、彼は熱心なフライフィッシング愛好家となり、さらに、アメリカンフォークミュージックのグループを結成して、自分達のテレビ番組を持ちレコーディングもしている。ベイリー博士は、1979年にオレゴン州立大学に移り、現在、毒物学講座の教授であるとともに海水淡水生物医科学センターの所長でもある。ベイリー博士は、120以上の研究論文を発表し、論文審査も熱心に行っている。彼は数々の賞を受賞しており、1988年にアール プライス研究賞を、1994年にケロッグコーポレーション後援のガリー Ｅ．コストリー栄養学研究賞を、1995年には、彼の大学の最高の賞である、永続優秀教授賞を受賞した。また、ベイリー博士は、1998年と1999年に日本癌研究振興財団から客員講師職を授与されており、1999年には、高松宮妃シンポジウムの招待講演者に選ばれた。
Outline of Personal History
George S. Bailey was born in rural Birmingham, Alabama USA on January 26, 1941. He moved to Inglewood, California at age 12, and finished high school there in 1959. Two years later he married his friend since junior high school, Carol. From ages 12-22 he learned the value of work through a series of jobs, including newspaper carrier, dishwasher, field laborer, cashier and, through night school training, elecronics manufacturing for the NAA space program. He completed a two-year AA degree in Chemistry in 1963, and a BS degree in Chemistry from the University of Southern California in 1965. Two events that shaped his life in the first year of study at USC were the birth of his first son, Kelly, and assassination of President John Kennedy. After finishing at USC in 1965, he was accepted into the Biochemistry PhD program at UC Berkeley. While at Berkeley he studied the comparative biochemistry of evolving dehydrogenase genes in salmonid fishes under the late Alan C. Wilson, obtaining the PhD in 1969. With Carol, Kelly and new daughter Leanne in tow, George then moved to British Columbia in September 1969, to study protein chemistry as a Canadian MRC Postdoctoral Fellow with Prof. Gordon Dixon. In 1972, Dr. Bailey joined the faculty in Biochemistry at Otago University Medical School in Dunedin, New Zealand, where he remained as Lecturer and Senior Lecturer until 1978. During this period he obtained his first research grants, established the first protein sequencing facility within the New Zealand University system, and graduated his first PhD students in the areas of histone structure and dehydrogenase comparative biochemistry. He also became an avid fly fisherman, and formed an American folk music group, performing in its own television series and musical recordings. Dr. Bailey joined the faculty at Oregon State University in 1979, where he is currently Professor of Toxicology, and Director of the Marine/Freshwater Biomedical Sciences Center. Dr. Bailey has published over 120 research articles, and has served extensively in peer review. He is the recipient of several awards including the Earl Price Award in Research in 1988, the Kellogg Corporation-sponsored Gary E. Costly Award in Nutrition Research in 1994, and his university's highest award, the permanent title of Distinguished Professor, in 1995. Dr. Bailey was awarded a Visiting Lectureship under the Japan Foundation for Promotion of Cancer Research in 1998 and 1999, and was an invited speaker at the Princess Takamatsu Symposium in 1999
研究業績
ジョージベイリー教授は南カリフォルニア大学の大学院生として研究を始め、そこで、ラット肝臓における4個の炭素からなる糖の代謝を研究して最初の論文を発表した。（さらに、ラットを使った研究は可能な限り避ける決心もした。）実験モデルとしての魚に対する彼の関心はカリフォルニア大学バークレー校生化学、晩年のアラン Ｃ．ウィルソン博士の大学院生の時に始まった。彼は、そこで1966年から1969年まで、サケ科魚類の乳酸脱水素酵素およびリンゴ酸脱水素酵素の重複遺伝子の構造的機能的進化について研究した。この研究で、サケにおける２ケ所の部位の対立遺伝子の遺伝を示す交配実験が最初に発表され、サケ科魚類は4倍体の染色体をもつ祖先から進化したとする説を支持する実験的基礎となった。
当時、遺伝子クローニングと塩基配列決定法が出現する以前では、遺伝子比較の詳細な解析には、遺伝子産物を調べるためにタンパク質配列決定技術を用いることが求められた。1969年、ベイリー博士は、ブリティッシュコロンビア大学のゴードンディクソン教授の研究室でポストドクを始めたが、そこで、彼は、第一世代のベックマン自動タンパクシークエンサーを用いて、マスのヒストンタンパクの配列決定を行った。この研究は、H2クラスのヒストンの配列を最初に比較したもので、ヒストンのH2AとH2BよりもH3とH4ヒストンがより高度に保存されていることから、ヒストンタンパク質が保存の度合いの異なる進化をするとする証拠を提示した。
ヒストン機能に関する興味は、マスの脱水素酵素の機能的構造的進化に関する研究とともに、ベイリー博士が、ニュージーランドのダニーディンのオタゴ大学医学部生化学の講師として最初の独立した職についてからも続いた。マスのヒストン配列を決定する彼の興味は、当初、その地方にマスの孵化施設がなかったことで妨げられたが、周辺の案内図をもってフライフィッシングに出かける楽しい週末を繰り返すことで、その問題はたちまち解決された。マスのH2Bヒストンの配列を報告した論文（Biochemistry 16: 2504-2510 (1977)）の材料と方法の項目には、彼の最も好きな一文として「マスはオタゴ川において伝統的な魚釣り法によって採取された。」と述べられている。
この時点までは、ヒストンがどのようにDNAと相互作用するのか、また、ヒストンの機能がクロマチン構造と遺伝子発現の調節にどのように関わるのか、誰も正しくは認識していなかったが、1970年代になって、クロマチンサブユニット構造からなるヌクレオソームモデルが提唱され、新しい突破口が開かれた。ベイリー教授は、サバティカルの休暇に、ヌクレオソームモデルのパイオニアであるオレゴン州立大学のケンサル ヴァン ホルデ教授とともに研究を行った。この時期にはまだヌクレオソームコア粒子のX線結晶解析法はなかったため、ベイリー博士は、放射性標識した架橋試薬を合成して、ヌクレオソームコア内部でヒストン同士が隣接する部位のペプチドマッピングを行った。魚に主眼をおいた研究とするために、彼は、従来のニワトリではなく、ニジマスの有核赤血球から調製したヌクレオソームコアを用いた。
この研究を進めている間に、ベイリー教授のその後の科学的かつ学問的な経歴を決定づける二つの事件が起きた。ヴァン ホルデ研究室の他のメンバーとの抄読会に参加している時、彼は、化学発癌物質が真核細胞の裸のDNAには結合しないと考え始めている研究者がいることに気がついた。ヒストンの結合とヌクレオソーム構造が、発癌物質による障害から局所的な遺伝子配列を保護する可能性があるとする考え方に対して、それを支持する証拠も出はじめていた。彼は、早速研究をアフラトキシンB1とクロマチンの相互作用に切り替えて、ヌクレオソームコアにヒストンが存在すると、DNAが活性型アフラトキシンB1の結合から約5倍保護されることを示した。一方、同時期に、彼はオレゴン州立大学の、ジェリー ヘンドリクス博士を含む他の研究グループがニジマスを癌研究の有用なモデルとして研究を進めてくれる生化学者を探していることを知った。この幸運な一致から、1979年、ベイリー博士はオレゴン州立大学に職を得ることを受け入れ、以後のヘンドリクス博士とのパートナーシップは、結果として、ともに常陸宮賞を受賞するに至っている。
その後22年以上にわたって、ヘンドリクッス教授とベイリー教授は魚を癌研究のモデルとして進めることで協力してきた。初期の研究で、ニジマスでは、アフラトキシンB1を遺伝子毒性の高い8、9−オキシドに代謝する活性が非常に高いことが、グルタチオントランスフェラーゼの解毒活性と、アフラトキシン−DNA付加体の修復活性の弱いことと相まって、アフラトキシンB1に対する高い感受性を示す背景を明らかにした。遺伝子レベルでは、マスの腫瘍の大半が変異型のKi-ras遺伝子を持つが、p53癌抑制遺伝子の変異はこれまで調べられた限り一つもみつからないことを示した。彼らは、また、ゼブラフィッシュを癌研究のモデルとする可能性も研究した。これによる主な知見として、ゼブラフィッシュがニジマスに比べて、化学発癌物質に対する感受性がかなり低いことと、調べられた腫瘍にRas遺伝子の変異は認められないことが明らかにされた。
さらに、癌の化学予防の先駆的研究として、費用の安いマスが選ばれ統計的に興味深い問題が調査された。9000匹のマスを用いて、発癌物質（アフラトキシン）の増量と阻害物質（インドール-3-カルビノール）の増量、また、発癌物質DNA付加体の減少と最後の腫瘍の発生率の4つの複雑な相互関係を明らかにする研究が、ダッシュウッド博士のポストドク研究として行われた。同様な調査は他の2組の発癌物質と抗発癌物質（発癌阻害物質）の組合せについても繰り返された。この後者の実験からクロロフィリンが抗発癌物質である可能性が初めて明らかになった。クロロフィリンがマスのアフラトキシンB1による肝発癌を強く阻害することと、生体マーカーとしてのDNA付加体の量から腫瘍の減少を予測できることが明らかになり、これに基づいて、中国の尼叫市（シドン）で、アフラトキシンに曝された人々に対するクロロフィリンの臨床試験が行われている。また、ベイリー、ヘンドリックスの両博士は、世界的に抗エストロゲン剤として使用されているインドール-3-カルビノールが、発癌物質に曝された後で恒常的に使用されると、腫瘍プロモーターとしても作用する事実を初めて示した。最近の実験から、同様の事実はラットでも認められることが明らかになって、この研究結果は、インドール-3-カルビノールの臨床研究の場に世界的な衝撃を与えている。現在、両博士は協力して、自然のクロロフィルがマス、ラット、マウス、ヒトで、同様の腫瘍と生体マーカーの防御効果を示すかを明らかにする研究を行っている。
Academic Achievements
Prof. George Bailey first began research as an undergraduate at the University of Southern California, where studies of four-carbon sugar metabolism in rat liver lead to his first publication (and a determination to avoid rat studies whenever possible!) His interests in fish as experimental models began as a graduate student in Biochemistry at the University of California at Berkeley, where he studied with the late Alan C. Wilson. Studies carried out there in 1966-1969 focused on the structural and functional evolution of duplicated lactate and malate dehydrogenase genes in salmonid fish. This body of work, which included the first published controlled mating experiments to establish two-locus allelic inheritance in salmon, helped to lay the ground work in establishing that salmonid fishes have evolved from tetraploid ancestors.
This period of scientific inquiry was taking place well before the advent of gene cloning and sequencing, which meant that further interest in gene comparisons required the use of protein sequencing technology to study their protein products. In 1969 Dr. Bailey initiated post-doctoral research in the laboratory of Prof. Gordon Dixon at the University of British Columbia, where he focused on trout histone sequencing through use of the first-generation Beckman automated protein sequencers. This work provided the first comparative sequence of a histone form the H2 class, and supported evidence that histone evolution showed mixed conservation, with the H3/H4 pair evolving much more conservatively than the H2A/H2B pair.
An interest in histone function, as well as further work on trout dehydrogenase functional/ structural evolution, continued during Dr. Bailey's first independent faculty position as Lecturer in Biochemistry at Otago University Medical School in Dunedin, New Zealand. His interests in trout hitone sequencing were initially hampered by absence of any rout hatcheries in this part of the world. However, with a little local guidance and many happy weekends gaining experience with fly fishing, the material problem was soon solved. One of his fondest published lines, "Trout were taken by conventional angling methods in Otago streams", appears in the Materials and Methods section of the manuscript reporting the trout H2B sequence (Biochemistry 16:2504-2510(1977).
Up to this point in time, no one really knew exactly how histones interacted with DNA, and what their dynamic functions may be in regulation of chromatin structure an gene expression. A breakthrough occurred in the 1970s when the nucleosome model of chromatin subunit structure was proposed. As time for subbatic leave approached, Prof. Bailey arranged to study with Prof. Kensal van Holde, a pioneer of the nucleosome model, at Oregon State University. There was at this time no x-ray crystallogaraphy of the nucleosome core particle, so Dr. Bailey undertook the mapping of histone-histone contact peptides within the core structure through synthesis and application of radiolabeled chemical cross-linking reagents. In order to keep his focus on fish research, Dr. Bailey used nucleosome cores isolated from the nucleated erythrocytes of rainbow trout rather than the traditional chicken model.
During the course of this work two events occurred that were to shape the rest of Prof. Bailey's scientific and academic career. In a journal club meeting with other members of Dr. van Holde's lab, Dr. Bailey became aware of researchers elsewhere who had begun to consider that chemical carcinogens did not interact with naked DNA in eukaryotic cells. Evidence was beginning to support the idea that histone binding and nucleosomal structure might substantially protect localized sequences or genes from damage by carcinogens. He immediately switched his research to investigate aflatoxin B1-chromatin interaction, and demonstrated that the presence of histones in a nucleosomal core structure protects DNA about 5-fold from adduction by activated aflatoxin B1. At the same time he also became aware of another group of scientists at Oregon State University including Dr. Jerry Hendricks, who were seeking a biochemist who might help them advance the rainbow trout as a useful model for cancer research. This fortuitous match of interests lead to Dr. Bailey's acceptance of a faculty position at OSU in 1979, and formation of the partnership with Dr. Hendricks which has lead eventually to this joint award of the Prince Hitachi Prize.
Over the next 22 years Professors Hendricks and Bailey collaborated on a range of issues in the advancement of fish as models for cancer research. Early work uncovered the basis of rainbow trout sensitivity to aflatoxin B1, which was a great ability to metabolize aflatoxin B1 to the genotoxic 8,9-oxide, coupled with a poor ability to support glutathione transferase detoxication or to repair genomic aflatoxin-DNA adducts. At the gene level, research by these investigators demonstrated that the great majority of tumors in trout possessed mutant Ki-ras alleles, but that no tumors examined to date carry mutations in the p53 tumor suppressor gene. They also began investigation of the zebrafish as a potential model for cancer research. Their major findings were that zebrafish ware far less sensitive than rainbow trout to chemical carcinogenesis, and that no tumors examined revealed mutations in the Ras gene. Pioneering work in chemoprevention used the low-cost aspect of the trout to investigate statistically challenging issues in cancer chemoprevention research. Post-doctoral studies by Dr. Dashwood employed 900-trout study designs to define for the first time the complex interrelationships between increasing carcinogen (aflatoxin) dose, increasing blocking agent (indole-3-carbinol) dose, decreasing carcinogen-DNA adduct biomarkers, and final tumor outcome. Such studies were also repeated for two other carcinogen-anticarcinogen combinations. These latter experiments were the first to reveal chlorophyllin as a potent anti-carcinogen. The discovery that chlorophyllin strongly blocked aflatoin B1 hepatocarcinogenesis in the trout, and that DNA adduct biomarkers quantitatively predicted this eventual tumor reduction, was a key component leading to a chlorophyllin clinical intervention trial for aflatoxin-exosed populaitons in Qidong, China. Drs. Bailey and Hendricks also collaborated to provide the first evience that indole-3-carbinol, a widely used natural "anti-estrogen", is also a potent tumor promoter if consumed chronically following carcinogen exposure. More recent experiments demonstrate that the same finding applies in the rat. This work continues to have an impact world-wide in indole-3-carbinol clinicial intervention research. The present research collaboration between Drs. Bailey and Hendricks aims to determine if natural chlorophylls may have similar cancer and/or biomarker protective properties in trout, rats, mice, and human volunteers.
2001年比較腫瘍学常陸宮賞受賞者
The Awardee of the 2001 Prince Hitachi Prize
for Comparative Oncology
教授 ジェリー ヘンドリックス博士
Professor Dr. Jerry D. Hendricks
オレゴン州立大学
毒物学教授
Professor Dr. Jerry D. Hendricks
Professor of Toxicology
Department of Environmental and
Molecular Toxicology
Oregon State University
略歴
ジェリー D. ヘンドリックス博士は1944年7月7日ネブラスカ州アトキンソンで生まれ、ネブラスカ州北央部にあった両親の牧場で育った。高校三年の時家族はコロラド州フォートコリンズに移り、そこで、1962年高校を卒業しコロラド州立大学に入学した。1966年に水産生物学で学士号を得て、さらに研究を続けるために国防教育法奨学金を受け、同年、博士課程に進学し、1971年に、海へ下るサケ科魚類の腎機能の生理と組織に関する研究で博士号を取得した。1968年にバーバラ メイと結婚し5人の子供をもうけたが、その奥様は2001年１月に胃癌で急逝されている。1971年彼はメリーランド州オクスフォードの国家海洋漁業局の組織病理学者として最初の職につき、海洋魚類の疾病の研究を行った。1973年ワシントン州クックにある合衆国魚類野生生物局研究所の西部魚類栄養研究室の組織病理学者として移動し、1975年に、オレゴン州立大学食物科学工学部のラッセル O. シンヒューバー教授の癌研究グループの組織病理学者として職を得た。シンヒューバー教授のグループは、ニジマスを材料としてアフラトキシンやその他の環境発癌物質の代謝と発癌の研究を行っていた。1978年には、ジョージ ベイリー博士がこのグループに加わり、彼とヘンドリクス博士と彼等の同僚は、ニジマスを使った環境発癌物質の発癌性と食物中の成分による発癌抑制と促進の研究を続けて現在に至っている。
Outline of Personal History
Jerry Hendricks was born in Atkinson, Nebraska, on July 7, 1944, and grew up on his parents' cattle ranch in northcentral Nebraska. After his third year of high school, his family moved to Fort Collins, Colorado, where he finished high school in 1962 and enrolled at Colorado State University. In 1966, he earned his Bachelor's degree in Fishery Biology. Upon receiving a National Defense Education Act fellowship to continue his studies at CST, he entered a Ph.D. program in 1966 and earned the Ph.D. in 1971, specializing in the physiology and histology of kidney function in smolting salmonid fishes. He was married to Barbara May in 1968. Five children were born to them before her untimely death from stomach cancer in January, 2001. His first professional position began in 1971 as a histopathologist with the National Marine Fisheries Service in Oxford, MD, where he studied diseases of marine fishes. In 1973, he transferred to a similar position at the Western Fish Nutrition Laboratory, a U.S. Fish and Wildlife Service laboratory in Cook, WA. In 1975, he took a position as histopathologist in Professor Russell O. Sinnhuber's cancer research group in the Department of Food Science and Technology at Oregon State University. Professor Sinnhuber's group specialized in the use of rainbow trout for studies on the metabolism and carcinogenicity of aflatoxins and other environmental carcinogens. Dr. George Bailey joined this research group in 1978, and he, Dr. Hendricks, and their colleagues have continued using rainbow trout to research the carcinogenicity of environmentally relevant carcinogens, and their inhibition and/or promotion by constituents of the human diet, until the present.
研究業績
大の釣り好きが嵩じて、ヘンドリックス博士の第一の科学的興味は魚類、特にサケ科の魚の生物学であった。コロラド州立大学の組織学の教授であったロバート ケイナー博士の教育の情熱と技量は、彼が、魚の組織の顕微解剖学を生涯の職業として究めるのに影響を与えた。組織病理学は彼の興味の自然な延長線上にあった。魚の組織の微細あるいは超微細構造を分析しようとする興味の一方で、彼はいつも個体としての動物に対する興味も忘れていない。その姿勢は、マスの研究施設の統括管理と癌研究のモデルとなっているニジマス（Shasta株）の開発と改良を現在も続け、オレゴン州立大学での癌研究に多大な貢献を成すに至っている。彼は剖検における標準的な診断基準と、さらに組織病理切片に観察される癌の認知と検索と分類に関する診断基準を開発した。また、彼は、水溶性の発癌物質を水槽中のマスの胎児に暴露する技術や微量の脂溶性の発癌物質をマスの胚や幼魚にマイクロインジェクションする技術の開発から完成に至るまでを支援した。また、光周期操作法を利用してShastaニジマスの年二回の産卵を可能にし、これによって実験に使用可能なマス胚の数が倍に増えた。食餌中のタンパク質量が高いほど、魚の個体と発癌物質による腫瘍の両方の成長がはやくなることから、彼は、標準となるオレゴン実験用食餌中のタンパクレベルを50％から60％に上げ、腫瘍発生にかかる時間を12ヶ月から９ヶ月に短縮した。このことは経済的な節約となるとともに一定の研究期間内により多くの実験を行うことを可能にした。数十万にのぼるマスの肝臓や胃とその他の組織の観察から、彼はマスに、特に肝臓に発生する様々なタイプの腫瘍に関する権威として知られている。彼は、主要な論文誌上に100を超える科学論文を著者または共著者として発表し、その他20册の単行本に寄稿論文を発表している。
敬意を払うとともに楽しみの対象でもあるマスを実験材料として研究を続け、その豊富な知識と経験を学生や同僚さらに研究者仲間と分かち合うことが、彼に魅力的で価値のある職業をもたらした。
Academic Achievements
Based in an intense enjoyment of recreational fishing, Dr. Hendrick's primary scientific interest has been in the biology of fish, especially salmonids. The enthusiasm and teaching skills of a histology professor at Colorado State University, Dr. Robert Kainer, were instrumental in his pursuing the microscopic anatomy of fish tissues as a career. Histopathology was a natural extension of his interests. In spite of his interests in the micro- and ultra-structural anatomy of fish tissues, he has always maintained his interest in the whole animal. As a result, it was natural that some of his main contributions to the cancer research effort at Oregon State University have been the supervision of the trout research facility and the ongoing development and improvement of the Shasta strain of rainbow trout as a model for cancer research. He has developed standard criteria for necropsy, as well as for the recognition, retrieval, and classification of grossly observed cancers in hitsopathological slides. He helped to pioneer and perfect the techniques of static water exposure of trout embryos to aqueous solutions of carcinogens and embryo microinjection for exposure of trout embryos and sac-fry to minute quantities of lipid soluble carcinogens. Through the use of photoperiod manipulation, he was able to achieve biannual spawnings of the same stain of Shasta rainbow trout, and thus double the availability of trout embryos for experimental purposes. Recognizing that higher levels of dietary protein resulted in faster growth of both the whole fish as well as carcinogen-initiated tumors, he modified the protein level in the standard Oregon Test Diet from 50% to 60% and reduced the typical "time to tumor" period from 12 months to nine months. This provided not only economic savings but permitted more experiments to be run per grant period. His experience in observing hundreds of thousands of trout livers, stomachs and other tissues has made him the recognized authority on the various types of neoplasms occurring in trout, especially in the liver. He has authored or co-authored over 100 scientific articles in peer-reviewed journals and another 20 invited book chapters.
Working with an animal that he has always respected and enjoyed, and sharing his expertise with students, staff and the scientific community has provided for a challenging and rewarding career.