2012年比較腫瘍学常陸宮賞受賞者
The Awardee of the 2012 Prince Hitachi Prize for Comparative Oncology

"Clarification of Cancer-Cell Transmission in Tasmania Devil Facial Tumor Disease"
タスマニアデビル顔面腫瘍病におけるがん細胞伝染の証明

アンマリー・ピアス 女史
州立タスマニア動物衛生研究所
上級研究員

Ms. Anne-Maree Pearse
Scientific Officer
Devil Facial Tumour Project
Diagnostic Services
Department of Primary Industries, Water and Environment
Tasmania Animal Health Laboratory

略歴

アンマリー・ピアス女史は、1972年シドニー大学を卒業し、生物学教室の助手になった。1976年からタスマニア大学の修士コースの学生として、Uropsylla tasmanica (Rosythchild) の生活環境の研究を開始した。このノミは、寄生的幼虫期を有する点でユニークであり、また、Dasyurids (Quollsおよびタスマニアデビル)に特有で、その繁殖サイクルは宿主のそれと密接にリンクしている。この研究は、このユニークな種類のノミの系統発生を明らかにすることを目的としていたが、ノミの疫学的研究は、またその宿主の繁殖サイクルの研究に及ぶことになった。彼女のこの領域の研究は、quollsとdevilsの繁殖と生態に関する将来の多くの研究の基礎を築いたのである。
この研究を成し遂げた後、彼女は上級研究員としてタスマニアのRoyal Hobart Hospitalの細胞遺伝学研究部の運営を主催することになった。彼女は所員としてここに17年間籍を置き、腫瘍細胞遺伝学と遺伝学の専門家になった。彼女のチームが手掛けた研究の1つに、野生のDasyurids群がレトロウイルスの保菌者である可能性の追求があった。この研究を始めたのには2つの理由があった。第1は、彼女がDasyuridsには、がんを発生する傾向があることに気づいていたこと、そして第2は、タスマニアにおいては、ある種のヒト血球系悪性腫瘍、とくに悪性リンパ腫の頻度が高いということである。彼女は、タスマニアデビルの悪性リンパ胞の一型と信じた複数の症例を見出したが、現在、これはデビル顔面伝染性腫瘍ではなかったかと疑っている。この研究は、彼女の2回目のDasyuridaeの疫学調査となった。Royal Hobart Hospitalにおける終身保証の地位は、彼女にヒトがんの知見に関する17年の経験を積む機会を与え、それはデビルとデビル顔面腫瘍病の遺伝子研究の基礎をなしたのである。
しかしながら、不幸なことに、Royal Hobart Hospitalで過ごす日々の後半から、彼女は次第に進行性の高度な脊椎疾患に悩まされ、繰り返し長期に亘り研究生活を中断せざるを得なかった。そして1996年には、PhDの課題研究を完成することなく研究生活の継続を断念することになったのである。
2003年、彼女はデビルの窮状を知って悲嘆にくれた。そしてDFTDの原因解明の研究のために、再び研究に復帰することを強く希求するようになった。2004年、彼女はタスマニア動物衛生研究所の「タスマニアデビル救済プロジェクト」の上級細胞遺伝学者として招聘され、そして短期間のうちに今回常陸宮賞を受賞することとなった重要な発見を成し遂げたのである。彼女の提出したがん細胞の同種移植説は、今や広く受け入れられ、彼女の同僚達のその後の研究によっても支持されている。
タスマニアデビル顔面腫瘍病の同種移植説を超えて、彼女のデビルの細胞遺伝学的研究は、タスマニアに住むデビル集団は第5番染色体の異なる二つの集団があることを明らかにした。最も普通の染色体は、亜中部動原体型であるのに対し、稀な染色体(2〜3%)は、亜末端動原体型で、この型は他のDasyuridsのものに似ており、オーストラリア有袋類の染色体の先祖型ではないかと想定された。通常型(piC5)は、先祖型(AC5)の単純な腕間逆位により生じた可能性がある。

Personal History Outline

Ms. Anne-Maree Pearse graduated from the University of Sydney in 1972 and became a tutor in its Biology Department. She started her research career in 1976 as an MSc student at the University of Tasmania investigating the life cycle of Uropsylla tasmanica (Rosthchild). This flea is unique in having a parasitic larval stage. It is specific to the Dasyuridae (Quolls and Tasmanian devils) and its breeding cycle is closely interlinked with that of its host. This research involved attempts to clarify the phylogeny of this unique species of flea whilst the epidemiological study also involved investigating the breeding cycles of the hosts. Her research into this area laid the foundations for many future research projects into the breeding and behavior of quolls and devils.
On completion of this work, Ms. Pearse became a senior scientist and undertook the running of the Cytogenetics Laboratory at the Royal Hobart Hospital, Tasmania. She was employed there for seventeen years and specialized in oncology cytogenetics and genetics. One of the studies that her team attempted to pursue was the possibility of a retroviral reservoir within the wild population of Dasyurids. This came about for two reasons. Firstly, she became aware of the tendency among the Dasyuridae to develop cancer. Secondly, it was apparent that in Tasmania the incidence of some forms of human haematological neoplasms, especially lymphocytic forms, were higher in rural areas. She did find examples of what she believed to be a form of lymphoma in Tasmanian devils and now questions whether this was DFTD. This study represents her second epidemiological investigation of the Dasyuridae. Her tenure at the Royal Hobart Hospital gifted her seventeen years of experience in the genetic basis of human cancer, knowledge that has formed the basis of the genetic research into devils and DFTD.
Unfortunately, however, from the latter half of her days at the Royal Hobart Hospital, she began to suffer from progressive and severe degenerative spinal disease which interrupted her career repeatedly and extensively so that she had to give up her research before finishing her PhD in 1996.
She was distressed when she heard about the plight of the devils in 2003 and strongly wanted to come back to research life to clarify the cause of DFTD. In 2004, she was invited to work as a senior cytogeneticist for the Save the Tasmanian Devil Project in the Tasmanian Animal Health Laboratory where she immediately made the important discovery for which she is awarded the Prince Hitachi Prize today. Her proposal of allograft transmission of cancer cells is now widely accepted and has been supported by her colleagues' further works.
Beyond the allograft theory of transmission of DFTD her research into the cytogenetics of Tasmanian devils has shown that the Tasmanian population of devils carries two distinct forms of chromosome 5. The most common form of the chromosome is a sub-metacentric chromosome whilst the rarer form (2~3%) is a sub-acrocentric form that resembles that found in the other Dasyurids and that was postulated as the ancestral form of this chromosome in the Australian marsupials. The common form (piC5) can be derived from the ancestral form (AC5) by means of a simple pericentric inversion.

研究業績

タスマニアデビルは、オーストラリアのタスマニア州に棲息する現存最大の肉食有袋類である。この動物は、餌を争って食べる時や激しい求愛の際に他の動物の顔を噛むことが知られている。1996年以来、多数のデビルがデビル顔面腫瘍病(DFTD)で死んでいくことが観察されるようになった。DFTDは伝染性のように見える口腔〜顔面の腫瘍で、動物は摂食不能あるいは窒息により死亡する。タスマニアデビルは、現在公式に絶滅の危機に瀕している種に規定されている。
2004年、アンマリー・ピアスと彼女の同僚は、異なった場所で捉えられた11匹の動物より得た腫瘍細胞の染色体分析を行い、全ての腫瘍は同一の、高度な異型性を示す染色体を有していることを発見した。正常のタスマニアデビルの染色体は、XXあるいはXYの性染色体を含め14であるのに対し、腫瘍の染色体は13で、その中では性染色体を含むいくつかの染色体のコピーが失われており、また4つの性格付けの出来ないマーカー染色体が出現していた。このことは、DFTDがクローン性の腫瘍細胞の直接移植により生じていることの証明であった。
同じ頃、英国の研究者グループ(Murgiaら)も、数種の遺伝子解析手法を用いて、犬の性器伝染性腫瘍(CTVT)もまたクローン性がん細胞移植により生じていることを明らかにした。
これらの発見は、直ちに免疫監査が作用しない機構の研究を誘発した。Murgaらは、CTVT細胞では、Class IおよびClass IIの遺伝子発現が低下していることを明らかにし、他方、オーストラリアの研究者達(Saddle HVら)は、タスマニアデビルでは、MHCの多様性が少ないことが基本的に重要であることを示す事実を提示した。
現在では、がん細胞は、自然に移植される機序と免疫監査の作用低下の状況があれば、病原性微生物と同様に、他の個体に伝染しうることが明らかである。この話は、ヒトにおいて認められる、臓器移植におけるドナー由来の悪性腫瘍細胞伝染や、母体と胎児間あるいは双性胎児間における悪性腫瘍細胞伝染に当てはめることができる。
ピアス女史の発見は、Murgiaらの業績と相まって、画期的なものであり、従来の腫瘍学の常識を塗り替える“伝染性腫瘍”という新しい概念を確立することに大きく寄与した。
ピアス女史の研究は、タスマニア州ロンセストンにあるMt. Plesant LaboratoryのMs. Kate Saift女史、Stephan Pyecroft博士およびRichmond Roh博士らの協力、タスマニア大学のGreg Wood教授のチームやシドニー大学のKathy Belov教授のチームとの共同研究、およびタスマニアデビルを救うために活動している多くのオーストラリアの人達の支援のもとに遂行されたものであることを付記する。

Academic Achievement

The Tasmanian devil is the largest living carnivorous marsupial inhabiting the Australian island state of Tasmania. The animal is known to bite the face of other devils while fighting for food or during tempestuous courtship. Since 1996, many devils have been dying from Devil Facial Tumor Disease (DFTD), a contagious-appearing oral-facial tumor that causes feeding and breathing impairment. The Tasmanian devil is now officially designated as an endangered species.
In 2004, Ms. Anne-Maree Pearse and her colleagues carried out chromosome analysis of tumor cells obtained from 11 DFTD-suffering animals caught at different sites and discovered that all the tumors had an identical, highly abnormal karyotype. While the normal chromosome number of the Tasmanian devil is 14, including the XX or XY sex chromosomes, the chromosome number of the tumors was found to be 13 with the absence of several chromosome copies, including sex chromosomes, and the presence of 4 unidentified marker chromosomes. This was proof that DFTD was caused by direct transmission of tumor cells of clonal origin.
In the same year, a British research group (Murgia C et al) also clarified the clonal transmission of canine transmissible venereal tumor (CTVT) using a combination of genetic techniques.
These discoveries immediately provoked studies on the mechanisms of compromised immune surveillance. Murgia et al revealed down-regulation of Class I and Class II gene expression in CTVT cells while an Australian research group (Siddle HV et al) presented evidence that suggests that reduced MHC diversity in the Tasmanian devil may be of key importance.
It is now clear that cancer cells may spread infectiously to other individuals, as in the case of pathogenic microorganisms, when there is a mechanism of natural transplantation and reduced immunological surveillance. The story has relevance to humans in terms of donor-derived malignancy in organ transplantation and transmission of a malignancy between a mother and a fetus or between twin fetuses.
Ms. Pearse's discovery is epoch-making and, in combination with the work of Murgia C et al., has greatly contributed to the establishment of the novel concept of "Infectious Cancer" which has modified the traditional understanding of cancer.
It should be noted that Ms. Pearse's study was carried out in cooperation with Ms. Kate Swift, Dr. Stephen Pyecroft and Dr. Richmond Roh at the Mt Pleasant Laboratories in Launceston in Tasmania, collaboration with Prof Greg Wood's team at the University of Tasmania and Prof Kathy Belov's team at the University of Sydney and support of many other Australian people who have been working to save the Tasmanian devil.

Reference:
1. Pearse A-M, Swift K. Transmission of Devil Facial-Tumour Disease.
Nature 549:439, 2006.
2. Murgia C, Pritchard J, Kim S, Fassati A, Weiss RA
Cell 126: 477-487, 2006.
3. Siddle HV, Kreis A, Eldridge MDB, Noonman E, Clark C, Pyecrofy S, Woods GM Belov K.
PNAS 104: 18221-16226, 2007.