2016年比較腫瘍学常陸宮賞受賞者
The Awardee of the 2016 Prince Hitachi Prize for Comparative Oncology

"Mechanism of Cancer Resistance in Elephants"
象におけるがん抵抗性の機序

Joshua D. Schiffman
University of Utah School of Medicine
Edward B. Clark, MD Chair in Pediatric Research
Medical Director, High Risk Pediatric Cancer Clinic
Professor of Pediatrics (Hematology/Oncology)

ジョシュア シフマン 博士
ユタ大学医学部小児科 教授(血液学/腫瘍学)

略歴

Schiffman博士は、1973年に米国Connecticut州New Havenに生まれた。彼の父親は化学療法医であったが、Schiffman博士が15才の時に息子のホジキン病(小児がんの一種)を診断した。この経験の影響でSchiffman博士は医師になり、小児がんの子供達に心を寄せることになった。高校卒業後は、Rode Islant 州Providenceの Brown大学で学部学生として、また医学部学生として8年間を過ごし、2000年には医学博士の称を受けた。Schiffman博士は学部学生の時代に進化の概念と動物およびヒト発生におけるその影響について目を開かされ、医学部学生の時代に進化(Dawinian)医学に魅かれ、進化学的視点からヒトの病因に迫ることに深い興味を持つようになった。2000~2003年には、スタンフォード大学で総合小児科と小児血液学の修練を受けつつJames Ford博士の研究室に所属し、がんの遺伝学とゲノミクスの研究に携わった。2007~2008年には、がんゲノムにおける発見を小児がん患者に橋渡することに努力を集中した。
Schiffman博士は、2008年よりSalt Lake CityにあるUtah大学小児科教授および腫瘍科学部の兼任教授として学部教授団構成員となった。また、小児科学研究の初代のEdward B. Clerk MD Chair、Intermoutain’s Primary Children Hospital (PHH) の小児血液−腫瘍診療医師、High Risk Pediatric Cancer Clinic のDirector、Program in Personalized HealthのEducation Directorなどを兼任している。
Schiffman博士は疫学者、人口遺伝学者、進化生物学者および分子生物学者と密接に協力して研究を進めている。2010年には彼の愛犬が肉腫で死亡したことをきっかけに、ヒト以外の動物種のがんの研究にも強い興味を持つようになり、ただちに比較腫瘍学の重要性を理解した。国中の研究者達とチームを組み、Schiffman研究室は動物王国の様々な動物種におけるゲノミクスと機能生物学の比較を積極的に推し進め、その知見を活かしてがん研究における新たな仮説を立て、実験デザインを構築しようとしている。最近の象のがん抵抗性に関する発見は、その成果である。

Personal History Outline

Dr. Schiffman was born in New Haven, Connecticut in the USA on 5 December 1973.  When he was 8 years old, his family moved to Providence, Rhode Island.  Dr. Schiffman’s father is a medical oncologist and diagnosed Dr. Schiffman with Hodgkin Lymphoma (a type of childhood cancer) when he was 15 years old.  This experience influenced Dr. Schiffman’s decision to become a doctor and to care for children with cancer.  After high school, Dr. Schiffman attended the 8-year combined undergraduate and medical school Program in Liberal Medical Education (PLME) at Brown University in Providence, Rhode Island.  Dr. Schiffman studied psychology and animal behavior as an undergraduate at Brown University, and graduated with a Bachelor of Science in 1996.  While an undergraduate, Dr. Schiffman was introduced to the concept of evolution and its influence on both animal and human development.  During medical school, Dr. Schiffman became very interested in evolutionary (Darwinian) medicine and why human disease exists from an evolutionary perspective.  Dr. Schiffman graduated with a Medical Degree from the Brown University School of Medicine in 2000.
Dr Schiffman continued medical training as a Resident in General Pediatrics at the Lucile Packard Children’s Hospital at Stanford University from 2000 to 2003, and was selected to be Chief Resident in Pediatrics from 2003 to 2004.  Dr. Schiffman next completed Fellowship training in Pediatric Hematology-Oncology also at Stanford University from 2004-2007.  While at Stanford, he began their Pediatric Cancer Genetics Program for children with inherited cancer syndromes.  During his cancer training at Stanford, Dr. Schiffman worked in the cancer genetics laboratory of Dr. James Ford where he performed experiments on the genetics and genomics of cancer.  Dr. Schiffman worked for an additional year in Dr. Ford’s laboratory from 2007-2008 and focused on how to translate genomic cancer discoveries to his patients with childhood cancer.
Dr. Schiffman has been on the faculty at the University of Utah in Salt Lake City, Utah since 2008, where he is a Professor in the Department of Pediatrics and an Adjunct Professor in the Department of Oncological Sciences.  Dr. Schiffman holds the inaugural Edward B. Clark, MD Endowed Chair in Pediatric Research.  Dr. Schiffman practices as a pediatric hematologist-oncologist at Intermountain’s Primary Children's Hospital (PCH) and directs a research laboratory focused on cancer genomics and comparative oncology at Huntsman Cancer Institute (HCI) at the University of Utah.  Dr. Schiffman serves as the Medical Director for the High Risk Pediatric Cancer Clinic at the University of Utah, where he cares for children and families with inherited risk for cancer.  Dr. Schiffman also is the Education Director for the Program in Personalized Health, where he oversees the teaching of translational and individualized clinical medicine.  Dr. Schiffman's research focuses on the development of pediatric cancer and his genomics laboratory identifies which children are at risk for cancer and why.  Dr. Schiffman works closely with epidemiologists, population geneticists, and evolutionary and molecular biologists to try to answer this question.  After Dr. Schiffman’s own pet dog died of sarcoma in 2010, he became intensely interested in studying cancer in other non-human species.  Dr. Schiffman quickly recognized the power of comparative oncology to advance the field of cancer research.  Teaming up with collaborators from across the country, the Schiffman Lab is now actively involved in comparing the genomics and functional biology of different species across the animal kingdom and using this information to generate hypotheses and guide experimental design in cancer research.  Most recently, Dr. Schiffman has studied cancer resistance in elephants and how this discovery can lead to improved cancer treatment and prevention in humans.

研究業績

Schiffman博士の比較腫瘍学分野への関心は、2010年に彼の愛犬ががんの診断を受けた時に始まり、現在まで強く続いている。Schiffman博士はその研究歴を通じ、常にヒトの健康と病気に対する進化のインパクトを考えてきた。2003年には進化(Dawinian)医学分野のパイオニアの1人であるRandolph Nesse博士と協同し、共著者として北米の医学部教育における進化生物学の欠落を指摘する時代を画する論文を発表した(BioScience 2003)。彼の犬ががんを発生して以来、Schiffman博士はどのようにしたら犬の腫瘍学がヒトがんの研究と臨床に情報を提供し得るか探求し始めた。この事はNorth Carolina大学のRaleigh Mathew Breen博士との非常に実りある共同研究に繋がって行った。2人は犬のがんのゲノムリスクとがん発生の間に生じるゲノムの変化について密接に共同作業を展開し、その結果を同様なヒトの知見と比較し、これらの発見が如何にヒトの患者にインパクトを持ちうるかを明らかにしようとした(Philos Trans R Soc Lond 3 biol Sci. 2015, Chromosome Res. 2015a, Chromosome Res. 2015b)。
 2012年、がんの進化的基盤に関するMedicine and Evolution Workshopの間に、Schiffman博士はCarlo Maley 博士(University of California San FranciscoおよびArizona State University)に会い、Petoの逆説を学んだ。これは象や鯨のような大型で長命の動物は滅多にがんを発しないという驚くべき現象である。このがん抵抗性は、これらの大型動物の身体の構成細胞数と、それらの細胞が何十年もの間分裂を繰り返していることを考えると、驚嘆すべきことである。象は22カ月の妊娠期間の後に130kg以上の体重で生まれてくるが、その後1カ月に1.5kgの速さで急速に育ち、10年以内に4,500kg以上の成体になる。この数字から見ると、全ての象は生殖期以前にがんを発生して死んでも不思議はないのであるが、期待に反しがんは稀なのである。
 Maley博士はアフリア象のゲノムはがん抑制遺伝子TP53を40コピー持っていることに気付いた(ヒトはただ2コピー)。Maley博士と研究しながら、Schiffman博士はアフリカ象とアジア象の血液を用いて、これらのTP53 retrogeneの追加コピーが象をがん発生から守っている可能性を示した。Schiffmanの研究室は、これらのTP53 retrogeneの追加コピーがRNAとしてもタンパクとしても機能的に発現されていることを示した。Schiffman博士のグループはまた象の血液中の単球と線維芽細胞は、アポトーシス細胞死の経路を優先的に用いて、誘導されたDNA損傷に対し強く反応する事を示した。Schiffman博士は、TP53 40コピーの象の細胞(非常に低いがん発症率)と、TP53 2コピー健常ヒト細胞(生涯がん発生率50%)とTP53を1コピーしか持たないLi-Fraumen症候群の細胞(100%近いがん発生率)のDNA損傷反応を比較し、アポトーシス率はTP53のコピー数に比例している事を突き止めた。Schiffman博士とその共同研究者は、これらの研究成果を、“象におけるがん抵抗性の潜在的機序”としてJournal of the American Medical Association(JAMA)に2015年に発表した。2カ月の中に彼らの研究は2015年のJAMAの最も評判となった研究の2位になり、また2015年に世界で発表された論文のトップ100の中に位置づけられることになった。この比較腫瘍学研究は、世界の2万を越える個々のメディアに紹介され、Schiffman博士は世界80以上の所から講演を依頼された。Schiffman博士は現在Technion Israel Institute of TechnologyのAvi Schoeder博士と協同で、象のp53(eP53)と象のがん抵抗性の進化に基づいたがん患者のための薬剤の開発を行っている。

Academic Achievement

Dr. Schiffman’s involvment in the field of comparative oncology began with the diagnosis of cancer in his own pet dog in 2010, and has continued strongly since that time.  Throughout his career, Dr. Schiffman always considered the impact of evolution on human heath and disease.  In 2003, with Dr. Randolph Nesse, one of the pioneers in the field of evolutionary (Darwinian) medicine, Dr. Schiffman co-published the first seminal paper to describe the lack of evolutionary biology taught in medical school curriculums across North America (BioScience 2003).  After his dog developed cancer, Dr. Schiffman began to explore how canine oncology can inform research and clinical practice of human cancer.  This has led to a very successful collaboration with Dr. Matthew Breen at North Carolina State University in Raleigh, North Carolina.  Drs. Breen and Schiffman work very closely to study the genomic risk for cancer in canines and the resulting genomic changes that occur during tumor development in dogs; they then compare these results with similar human findings to determine how these discoveries can impact human patients (Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015, Chromosome Res. 2015a Chromosome Res. 2015b).
During a Medicine and Evolution Workshop focused on the evolutionary foundations of cancer in 2012, Dr. Schiffman met Dr. Carlo Maley (University of California San Francisco and Arizona State University) and learned about Peto’s Paradox.  This is the surprising phenomenon that large and long-lived animals, like elephants and whales, rarely develop cancer.  This cancer resistance is quite surprising given the number of cells in their large bodies that undergo cell division for so many decades.  Elephants are born weighing over 130 kilograms after 22 months of gestation, and then elephants rapidly grow 1.5 kilograms per day to reach full-grown elephant size of more than 4,500 kilograms in less than 10 years.  Given these statistics, all elephants should develop and succumb to cancer prior to reproduction but cancer is unexpectedly rare in elephants.  Dr. Maley recognized that the African elephant genome contains 40 copies of the tumor suppresor gene TP53 (humans only have 2 copies).   Working with Dr. Maley, Dr. Schiffman demontrated using blood from African and Asian elephants that these additional copies of TP53 potentially protect the elephant from developing cancer.  Dr. Schiffman’s lab showed that these extra copies of TP53 retrogenes are functionally expressed, as both RNA and protein.  Dr. Schiffman’s group also demonstrated that elephant peripheral blood monocytes and fibroblast cells respond very robustly to induced DNA damage by preferentially implementing the apoptotic cell death pathway.  Dr. Schiffman discovered that apoptotis rates associate with TP53 copy number by comparing the DNA damage response in cells from elephant with 40 copies of TP53 (very low cancer rates) vs. health humans with 2 copies of TP53 (nearly 50% lifetime cancer risk) vs. patients with Li-Fraumeni Syndrome containing only 1 functional copy of TP53 (nearly 100% lifetime cancer risk).  Dr. Schiffman and colleagues published their findings of TP53 amplication as a potential mechanism of cancer resistance in elephants in the Journal of the American Medical Association (JAMA) in October 2015.  Within 2 months, their study was ranked the #2 most popular research article in JAMA in 2015, and was ranked in the top 100 most popular scientific articles published around the world in 2015.  This comparative oncology study has been highlighted in over 20,000 individual media reports around the world, and Dr. Schiffman has been invited to deliver over 80 talks worldwide on the discovery of cancer resistance in elephants.  Dr. Schiffman is now working with Dr. Avi Schroeder from the Technion-Israel Institute of Technology to develop a therapeutic drug for patients with cancer based on elephant p53 (eP53) and the evolution of cancer resistance in elephants.