略歴

フリッツアンダース博士は比較腫瘍学の研究を40年続けている遺伝学者である。彼は第一次大戦後1919年11月22日ベルリンに生まれた。18才の時、昔のプロシヤの小都市ウイッテンベルグでMatura Examinationを終了した。その後、第二次大戦中、兵卒で捕虜となった。1948年から1954年までポツダムとマイエンスで生物学を学び、遺伝学と動物学で博士号を得た。続いてライン川畔のブドウ育種研究所で研究助手となった。そこで、彼は植物のこぶおよび腫瘍に対するブドウの樹や葉の感受性、抵抗性、寛容の研究に専念した。この間、動物の腫瘍性増殖に関する研究に関心を持った。1958年、彼はザレンブルックで一般遺伝学と動物学の大学講師に、1964年にはギーセンのJustus Liebig大学の遺伝学研究所の教授、所長に任命された。遺伝学の講義のみならず、彼は熱帯魚プラティフィッシュ系のがんへと研究を拡大していった。1988年以降、ギーセン大学の名誉教授であり、魚と人間の比較腫瘍学の研究と講義に没頭しておられる。

Outline of Personal History

Dr. Fritz Anders is a geneticist working in comparative cancerology since forty years. He was born in Berlin after World War I on November 22, 1919. At the age of 18 he finished his Matura Examination in Wittenberge, a small town in the ancient Prussia. Thereafter he was a soldier and prisoner in World War II. From 1948 to 1954 he studied Biology in Potsdam and Mayence to earn his doctorate in Genetics and Zoology. Subsequently he was employed as an research assistant in a Grape Breeding Institute at the banks of the Rhine River. Here he concentrated on susceptibility, resistance and tolerance of grapevine-leaves to plantgalls and tumors, and looked out for studies on tumorous outgrowth in animals. In 1958 Dr. Anders was appointed as University Lecturer of General Genetics and Zoology in Sarrebruck, and in 1964 as Professor and Director of the Genetics Institute of the Justus Liebig-University in Giessen. Beyond his responsibilities in teaching genetics he extended his research to neoplasia in the Xiphophorus fish model. Since 1988 he is Professor Emeritus in Giessen and concentrates more than ever on teaching and research on comparative oncology in fish and humans.

研究業績

フリッツアンダース博士の魚類腫瘍の遺伝学の進歩に対する優れた業績は以下の通りである。
1958年、カナダのモントリオールでの第10回国際遺伝学会の時に、フリッツアンダース博士は、ニューヨークの自然博物館のマイロンゴールドン博士による中央アメリカの熱帯魚プラティフィッシュとスオードテールの合の子雑種の黒色腫（メラノーマ）遺伝に関する展示に注目した。直ちにこのモデル系をつかっての癌遺伝を志した。彼はゴールドン博士から分与された魚、また彼自身が集めた魚を用い、遺伝性メラノーマ発生の遺伝的プロセスを研究するための高度な交配方法を確立した。博士の夫人アネローズアンダース博士および彼の大学院学生と共に、彼は他の魚の遺伝的雑種の交配実験を行い、メラノーマのほかにも遺伝性甲状腺腺癌、細網肉腫、神経芽細胞腫の発生モデルを開発した。彼等は腫瘍性形質転換は「腫瘍遺伝子」によるものであることを一歩一歩証明していった。すなわち、「コントローラー」の欠失ないし損傷によって「腫瘍遺伝子」がうまく調節されないためであるとした。彼らの腫瘍遺伝子、コントローラーは、現在のオンコジン（がん遺伝子）およびサプレッサージーン（抑制遺伝子）と呼ばれているものに相当する。博士の「遺伝子調節の問題としてのプラティフィッシュ｜スオードテイル雑種における腫瘍形成」と題する論文(1)は、がんにおける現在のオンコジン｜サプレッサーコンセプトのメンデル式遺伝的因子を特定した最初である。いまこの論文を顧みると、がんの遺伝的原因に近代的スポットライトを当てた初めといってよい。
他方、既知の発癌物質をこの交配雑種に与えて、血液系、間葉性および神経性腫瘍あるいは、甲状腺、膵、腎、肝の上皮性腫瘍の発生をみている。これらは、遺伝性でない一般の人間の腫瘍に相当するものである。そしてまた、これらの魚を用い、腫瘍感受性および発癌物質に対する感度に関与する遺伝子を特定した(2)。さらに100種類以上の発癌物質候補物質について発癌性テストを行い、その多くのものは、突然変異性腫瘍イニシエーター（起始物質）か分化誘発性腫瘍プロモーター（促進物質）かのいずれかであり、または、その両方であることを特定した(3)。
特定の染色体によって魚のメラノーマの抑制がみられるという観察に基づいて、彼らプラティフィッシュチームは、人間のメラノーマ、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、褐色細胞腫ならびに乳腺、卵巣、胃および大腸の腫瘍の出現を提案した。これは他の研究室からがん関連の抑制遺伝子の欠失、損傷としての遺伝子変異が同定されるかなり前のことである(4)。今日、動物腫瘍において、ある特別の染色体によって腫瘍形成の抑制や発生の現象がみられるが、これはまた、人間の腫瘍培養系においても同様であることは明白な事実であり、この相似は動物と人間の一般腫瘍学の問題を示している。
プラティフィッシュで分子構造が最初に特定されたオンコジンはx-srcである。これは、鶏のラウス肉腫ウイルスのオンコジンv-srcと同じものである(5, 6)。x-srcおよび20種のプラティフィッシュオンコジンがアンダースグループによって研究され、これらは海綿、イソギンチャク、イカ、Limulus、Amphioxus、ヤツメウナギ、フカ、プラティフィッシュ、カエル、蛇、鶏、マウス、豚、そして人間まで関与している（Mildred Scheel 1988 記念講演）。これらは、魚の腫瘍において一斉に発現ないし過剰発現している。1つのオンコジンのみではプラティフィッシュでは腫瘍はできない(7)、そして、アンダース博士とその研究グループは、これは人間においても同様であると考えている。さらに彼らは、1個の特別なプラティフィッシュオンコジン、x-erbB、これは上皮増殖因子（EGF）受容体をコードしているのであるが、多くの違った種類の腫瘍型において他のオンコジンの活性化の火種となると述べている(8)。多くの文献によれば、erbBオンコジンは人間のメラノーマにおいてもコーディネーターとして重要な役割を演じているようである。
魚で得られた成果を人間にどう移すかについて新しい研究目的が生まれてきた。これまで議論が定まらなかったことであるが、人間の世代の変化によって、メラノーマや他のがんの発生頻度が加速されるという問題がある。アンダースチームはそれに類似した実験系を開発した。彼らは魚の妊娠中の雌の中の胚ないし卵をX線で処理し、遺伝子ではない現在未知のオンコデターミナント（がん決定因子）を刺激した。この新しいがん決定因子はゲノム中を自由に動く。これは、色素細胞増生の転換を引き起こし良性メラノーマとする。この腫瘍性性格は、発癌物質で処理することなしに、純系70代を通しても不変であった。そしてこのとき、染色体における分布をみると、多コピーのがん決定因子の自己複製が認められる。交配によって通常の良性あるいは、悪性メラノーマを持っている雑種に移入すると、驚くべき異常な決定因子が通常のメンデル方式にコントロールされているメラノーマの爆発的発生を起こす。それは年令的にも早期発生で、悪性度も強く頻度も増している。良性の通常のメラノーマは悪性なものへの生育することが予想される。魚の胚は、通常のメンデル方式で悪性メラノーマが発生することが約束されている、しかしまた、ある特別なメンデル方式抑制因子によってメラノーマから一様に守られてもいるのであるが、魚の胚は、特定のがん決定因子によって抑制因子の抑制がなされている。最近のアンダース博士とその共同研究者によるメラノーマについての研究はいくつかの生物学的分子生物学的証拠をつかんでいる(9, 10)。これらの証拠は可動性のレトロトランスポゾンである。レトロトランスポゾンはよく知られたがん遺伝子-抑制遺伝子マシーナリーのオペレーションに関わり合いをもつものと推定される。アンダース博士とその共同研究者はいまレトロトランスポゾンの分子生物学を明らかにしようとしている。

Academic Achievements

Dr. Fritz Anders's outstanding contributions to the advancement of research in genetics of fish tumors are as follows.

On the occasion of the Xth International Congress of Genetics in Montreal (Canada, 1958) Dr. Fritz Anders viewed the exhibition material on melanoma inheritance in hybrids of Xiphophorus (platyfish and swordtail from Central America) presented by Dr. Myron Gordon from the Museum of Natural History in New York and subsequently accessed the field of cancer genetics by means of this fish model. With fish, provided by Gordon and collected by himself, he developed advanced breeding systems to study the genetic pathways leading to hereditary melanoma. Together with his wife, Dr. Annerose Anders, and his doctoral students, he bred other hybrid fish genotypes that, besides melanoma, develop also hereditary thyroid adenocarcinoma, reticulosarcoma, and neuroblastoma. They showed step by step that neoplastic transformation can be traced to "tumor genes" which are deregulated by consecutive loss or impairment of "controllers". Tumor genes and controllers are known as oncogenes and suppressor genes by modern definition. His paper on "Tumour Formation in Platyfish-Swordtail Hybrids as a Problem of Gene Regulation" (1), was the first to specify Mendelian genetic elements of the present Oncogene-Suppressorgene Concept of neoplasia. In retrospect this paper marks the beginning of the modern focus on genetics causation of neoplasia.
Other breeds of hybrids were composed that, following the exposure to known carcinogens, yield hematopoietic mesenchymal and neurogenic neoplasms, or epithelial tumors of thyroid, pancreas, kidney, and liver, comparable to those human neoplasms that are not inherited through germ line. Genes for tumor susceptibility and sensitivity to carcinogens were identified by means of these breeds (2). Over hundred carcinogen-suspected agents were tested for carcinogenicity and many of them have been identified either as mutagenic tumor initiators or as differentiation-provoking tumor promoters, or as both (3).
Based on the observations of melanoma suppression in fish by a particular chromosome the Xiphophorus team proposed the appearance of human melanoma, retinoblastoma, Wilms' tumor, phaeochromocytoma, and tumors of breast, ovaries, stomach and colon many years before the molecular identification of the genes by other laboratories, as loss or impairment of oncogene-specific suppressorgenes (4). Today, the formal similarity of the phenomenon of suppression or permission of tumorigenicity by a particular chromosome observable in the animal themselves to that observable in human cell lines, is self-evident and reveals a problem of general cancerology in animals and humans.
The first molecularly specified oncogene in Xiphophorus fish was the x-src oncogene which is a homolog of Rous Sarcoma Virus v-src oncogene from chicken (5,6). x-src and the 20 additional xiphophorine oncogenes studied by the Anders group evolved from sponge, sea anemone, cuttle fish, Limulus, Amphioxus, lamprey, shark, Xiphophorus, frog, snake, chicken, mouse, pig, up to humans (see the Mildred Scheel 1988 Memorial lecture). They express and overexpress in neoplasia of the fish in concert. One oncogene alone may not make a tumor in Xiphophorus (7), and Dr. Anders and his colleagues suggest that this will be also true in humans. Moreover, they also state that one particular xiphophorine oncogene, x-erbB, that codes for the epidermal growth factor receptor, behaves like an ignition spark for the other oncogenes in a large variety of different tumor types (8). According to many recent citations in the literature it appears that the erb-B oncogene plays also an important role as a coordinator in human melanoma.
New aims for the transfer of results from fish to humans came up when the Anders' team developed imitations of the controversially discussed accelerating increase of incidence of melanoma and other kinds of neoplasia in the changing human generations. They treated fish embryos or eggs in pregnant females with X-rays and provoked a so far unknown type of an oncodeterminant that is not a gene: This new oncodeterminant is intergenomic mobile. It generates a uniform transformation of pigment cell accumulations that grow out to benign melanomas. The tumorous phenotype remained unchanged without any further carcinogenic treatment through seventy inbred generations and points to a chromosomal distribution of selfreplicating multiple copies of the oncodeterminants. When transferred by matings into ordinary benign and malignant melanoma bearing hybrids, the extraordinary determinants drive the ordinary Mendelian controlled melanoma outburst to anticipation at earlier onset ages and to increasing frequencies with increasing severity. Prospective benign ordinary melanomas grow out to malignancy. Fish embryos, equally endowed with the ordinary Mendelian capacity to develop malignant melanoma but equally strong protected from melanoma by a particular Mendelian suppressor showed a suppression of the suppressor by the extraordinary oncodeterminant. The recent studies of Dr. Anders and his colleagues on melanoma follow several biological and molecular traces (9,10). These traces point to movable retrotransposons which are endowed with the capacity to provoke an anticipation of the well-known operation of the oncogene-suppressorgene machinery. Dr. Anders and his colleagues are now going to elucidate the molecular biology of the retrotransposons.