The Awardee of the 2002 Prince Hitachi Prize for Comparative Oncology

"Studies on Comparative Oncology -Developmental Biology, especially on the Mechanism of Organogenesis"

Professor Dr. Makoto Asashima
Professor of Developmental Biology
Department of Life Sciences
The University of Tokyo

略歴

浅島博士は1944年9月6日に新潟県佐渡に生まれた。その後、地元の小学校、中学校、高等学校を卒業するまで18年間、佐渡の自然にひたり、その中でのびのびと育ったが、その間に彼の自然に対する深い洞察が培われた。1967年、東京教育大学理学部動物学専攻を卒業する頃、発生生物学とりわけシュペ−マンらの行ったオーガナイザーの研究に興味を持ち、東京大学理学系大学院動物学専攻に入学したが、当時、東大ではオーガナイザーの研究はすでに行われなくなっており、研究テーマとして与えられなかった。大学院修了後、胚誘導研究の念止みがたく、1972年、ドイツのベルリン自由大学分子生物学研究所のティ−デマン教授の門をたたき、同研究所の正式の研究員として採用された。そこでニワトリ胚からの中胚葉分化誘導物質の精製の研究に従事した。1974年、横浜市立大学の助教授に採用され、1985年、同大学の教授に就任した。その間、一貫して両生類の卵や胚を扱っていたが、野外でイモリの採集を行った時、秋にイモリのパピローマが多く、春になると少なくなる季節変動をすること、およびパピローマの発生地域に差のあることを見いだした。また1990年、ヒト白血病由来の細胞株の培養上清から精製、単離したアクチビンAを、シュペ−マンらのオルガナイザ−物質として世界で初めて同定し、発表した。また、未分化細胞を用いて試験管内で様々な器官をつくり、器官形成の分子機構の解明を行った。1993年、東京大学教養学部教授に就任。1995年、東京大学総長補佐、1999〜2000年、東京大学大学院総合文化研究科評議員を兼任した。博士は、日本動物学会賞(1990)、シーボルト賞(ドイツ政府、1994)、日本学士院・恩賜賞(2001)、紫綬褒章(2001)を受賞された。

Outline of Personal History

Dr. Asashima was born in Sado, Niigata Prefecture, Japan, on September 6, 1944, and attended elementary, junior high school, and senior high school there. During the 18 years before graduating from senior high school, he grew up in an unfettered atmosphere surrounded by the natural environment of Sado and developed a deep insight into nature. In 1967, he completed the undergraduate zoology course in the Department of Science, Tokyo University of Education, and around that time, he became interested in developmental biology, especially in research on the organizer conducted by Spemann et al. He entered the postgraduate course of zoology at the Department of Science, Tokyo University, but by then the study of organizers at the university had been discontinued, and it was not included in the options available to this new student. Dr. Asashima completed the postgraduate course, but his desire to pursue the study of embryonic induction never waned. In 1972, he contacted Prof. Tiedemann at the Institute of Molecular Biology, Free University of Berlin, Germany, and after being formally accepted as a researcher, attempted to purify mesodermal differentiation inducing factors from chicken embryos. In 1974, he was recruited as an associate professor at Yokohama City University, and in 1985 he assumed the office of professor. Throughout this period, he continued studying the eggs and embryos of amphibians. During subsequent field surveys of newts he found that the prevalence of papillomas in newts showed seasonal variations (high in autumn and low in spring), and that it also differed among districts. In 1990, he was the first to identify activin A (isolated and purified from the supernatant of cultures of cells derived from human leukemic cells) as the organizer reported by Spemann et al. Dr. Asashima went on to produce various organs from undifferentiated cells in vitro as a means of elucidating the molecular mechanism of organogenesis. In 1993, he assumed the office of professor of the college of arts and sciences at the University of Tokyo. In 1995, Dr. Asashima was appointed Adviser to the President of the University of Tokyo, and from 1999 to 2000 he served as a member of the Council of the Graduate School of Arts and Sciences of the University of Tokyo. Dr. Asashima was awarded the Prize of the Zoological Society of Japan in 1990, the Siebold Prize from the German government in 1994, the Japan Academy Imperial Prize in 2001, and the Purple Ribbon Medal from the Japanese government in 2001.

研究業績

浅島博士の研究は、両生類における細胞の増殖と分化に関するもので、二つに大別される。
第一は両生類の腫瘍の自然史的研究である。日本各地にわたる野外からのイモリの採取や調査を通して、イモリの皮膚にできるパピローマの出現が季節によって変動することを発見した。すなわち、秋にはかなりの頻度でイモリにパピローマが見られるのに、春、採集に行くとほとんどパピローマ保持個体が見られなかった。そこで、実験的にパピローマ保持個体を秋の水温の10〜12℃で飼育するとパピローマは増殖するが、冬に相当する4℃の低温処理をしたり、夏の30℃という高温処理をすると退縮することがわかった。このパピローマの増殖と退縮の温度処理による変化を組織学的に調べると大きな差が見られた。つまり低温処理では最初の2ケ月はほとんど変化が無いが、それ以降、急激に退縮する。一方、高温処理では著しい脱皮をし、パピローマ細胞も含めて細胞を脱ぎ捨てていくと同時に細胞死が多数見られた。イモリは変温動物なので温度をかなり変化させることができるため、温度によるがん細胞の影響と退縮の機構の関係を調べる良いモデルになると考えられた。また、このパピローマの発生頻度は地域によっても著しく異なり、東北地方や日本海側に多く見られ、九州、四国、太平洋側では比較的少ないことが明らかになった。それはちょうどヒトのHTLVの分布と対称的な発生パターンを示している。また、このパピローマはヘルペスウイルスによっておこることも示された。このパピローマは、また、紫外線照射によっても著しく退縮する。この間に、イモリで胃がんを含め4種類、ツメガエルでサルコーマを含め6種類、サンショウウオで4種類、計14種類の両生類の新しい腫瘍をみつけた。そのうち、ツメガエルのサルコーマでは細胞培養を試み、腫瘍由来の4種類の細胞株を新しく作成したが、そのうちの一つがフォーカスをつくり、明確な腫瘍形成の性質を示す細胞株XTY株の樹立に成功した。ツメガエルでも腫瘍形成に関与する新しいヘルペス型ウイルスを発見した。
第二はヒト腫瘍細胞培養上清よりの分化誘導因子の発見に関するものである。すなわち、イモリやカエルの胞胚期の未分化細胞に与えて分化誘導するオーガナイザー物質を追求した。約200あまりのヒトの細胞培養上清を調べ、その中からヒト白血病由来のK562株に強い中胚葉分化誘導活性をみつけ、精製してアミノ酸配列を決定したところ、アクチピンAと同定された。すなわち、1924年、シュペーマンがオーガナイザー(形成体)をみつけて以来、形づくりのセンターとなる物質探しは世界中で約60年間にわたりなされてきたが、それがアクチビンAであることが博士によって初めて示されたのである。このことによって、胚誘導における細胞の増殖と分化の研究に分子生物学の研究者が堰を切ったようにどっと流れ込んできた。そのような中にあって、博士は未分化細胞をアクチビンやレチノイン酸などで処理することで、筋肉や脊索などのほかに前腎や拍動する心臓、ホルモンを分泌する膵臓、感覚器官としての目や耳など14種類の器官や組織を誘導することに成功した。このような独自の系を開発することによって、いままでわからなかった器官形成のメカニズムと遺伝子発現を次々と明らかにすることができた。例えば、前腎形成ではXSMP30、Xsal-3などの転写因子の他に、12種類の新しい遺伝子をクローニングし、解析を行い、この系でがん遺伝子などが発現していることもわかった。また、アクチビンは甲状腺がん、血球がんと結びついていることが知られているが、それらを制御するアンチビンやXSIPなども新しくクローニングし解析した。さらに、博士は、がん細胞との関係が示されているWnt系の細胞内情報伝達に関する新しい因子についても遺伝子のクローニングと解析を行い、分子レベルでの理解を更に進めた。
このように博士は、両生類がんの自然史的研究より出発し、比較腫瘍学が発生生物学、わけても器官形成機構に大きく寄与しうることを世に示した。

Research achievement

The studies conducted by Dr. Makoto Asashima pertain to cell proliferation and differentiation in Amphibia and can be divided into two categories.
The first category consists of studies of amphibian tumors from the standpoint of natural history. Through collection and field surveys of newts in various districts of Japan, Dr. Asashima discovered a seasonal variation in the prevalence of papillomas on newt skin. Their prevalence was quite high in autumn, but hardly any newts with papillomas were seen in the spring. He then conducted an experiment in which newts with papillomas were reared at a water temperature of 10-12˚C (equivalent to natural water temperature in the autumn), and in that experiment papillomas grew over time. By contrast, when they reared at a water temperature of 4˚C (equivalent to the temperature in winter; the low-temperature group) or 30˚C (equivalent to summer; the high-temperature group), the papillomas went into remission. Histological examination revealed that the course of proliferation and remission of the papillomas differed markedly between different temperature groups. In the low-temperature group, the papillomas remained almost unchanged for the first 2 months, but decreased sharply in size thereafter. In the high-temperature group, on the other hand, marked exfoliation occurred, and the cell desquamation (including papilloma cells) was accompanied by loss of viability of many cells. Since newts are poikilotherms and can endure considerable changes in temperature, they show promise of being a good animal model for research on the relationship between the effect of temperature on cancer cells and the mechanism of the papilloma remission. The regional incidence of papilloma in newts differs greatly in Japan. It is high in the Tohoku district and the areas along the Sea of Japan, but lower in the Kyushu and Shikoku districts and the areas along the Pacific Ocean. This is in contrast to the pattern of distribution of HTLV in Japan. In addition, Dr. Asashima demonstrated that papillomas are caused by herpesvirus. Exposure to ultraviolet rays markedly reduces the size of the papillomas. Dr. Asashima discovered 14 new types of amphibian tumors: 4 types (including gastric tumors) in newts, 6 (including sarcomas) in Xenopus, and 4 in salamanders. He incubated one of the new tumors, a sarcoma found in Xenopus, and developed 4 new cell lines from it. One of the lines formed a nidus, and cell line XTY, which has marked tumor-forming potential, was established from it. Dr. Asashima also discovered a new herpesvirus involved in oncogenesis in Xenopus.
The second category of studies conducted by Dr. Asashima is related to the discovery of a differentiation-inducing factor in the supernatant of human tumor cell cultures. Dr. Asashima sought organizers with differentiation-inducing potential by treating the undifferentiated blastular cells of newts and frogs with various test substances. He investigated about 200 human cell culture supernatants and found high mesodermal differentiation-inducing activity in K-562 cells derived from human leukemic cells. He purified the active factor and found that its amino acid sequence was identical to that of activin A. During the approximately 60 years since Spemann discovered an organizer in 1924, investigators all over the world had sought to identify the substance central to tissue organization, and it was Dr. Asashima who first showed that the substance is activin A. Following this finding, molecular biologists rushed into the field of cell proliferation and differentiation in embryo induction. In the midst of this trend, Dr. Asashima exposed undifferentiated cells to activin, retinoic acid, etc., and succeeded in inducing 14 organs or tissues, including not only muscle and spinal cord, but pronephros, beating heart, hormone-secreting pancreas, and sense organs, such as eyes and ears. Through the development of these unique systems, he elucidated the previously unknown mechanisms of organogenesis and gene expression one after another. For example, in regard to pronephros formation, he cloned and analyzed not only transcription factors (XSMP30, Xsal-3, etc.), but 12 new oncogenes as well. He also cloned and analyzed antivin and XSIP, which control activin, a factor known to be involved in thyroid and blood cell cancers. In addition, Dr. Asashima has also conducted gene cloning and analysis of new factors in the Wnt signaling system known to be related to cancer cells, thereby contributing to the deepening of our knowledge at the molecular level.
Thus, starting with his studies of amphibian cancers from the standpoint of natural history, Dr. Asashima has demonstrated that comparative oncology can greatly contribute to advancing developmental biology, especially to elucidating the mechanisms of organogenesis.