The Awardee of the 2003 Prince Hitachi Prize for Comparative Oncology

"Studies on woodchuck hepatitis virus and duck Hepatitis B virus"

Professor Dr. Jesse Summers
Professor
Molecular Genetics and Microbiology
University of New Mexico

略歴

私は、1941年Texas州Houstonで生まれ、高校まで公立校に通った。Rice大学に進学し、そこで化学の学士号を取得した。大学時代に、アルバイトで、血液の化学検査と細菌検査を行う病院検査室で働いたことから、生物医学の分野に、特に微生物学に興味を持つようになり、1963年にAustinにあるTexas 大学の大学院微生物学専攻課程に入学した。大学院では、微生物のビオチン欠乏とグルタミン酸発酵について研究を行った。1968年には微生物学で博士号(Ph.D.)を取得し、California州La JollaにあるSalk 生物学研究所のRenato Dulbecco博士の下でポストドクとしてウイルス学の研究をはじめた。1971年に、私は、Pennsylvania州Philadelphiaに移り、Fox Chase癌センター癌研究所に研究室を持った。1971年からNIHの研究補助金を得て、はじめは動物の腫瘍ウイルスであるポリオーマウイルスの研究を、1974年からは、B型肝炎ウイルスとそれに類似する動物ウイルスの研究を行った。1983年から1987年までは、Fox Chase癌センターの研究所長を務めた。B型肝炎ウイルスの研究成果に対して、私は、1987年のゼネラルモータース癌研究財団のCharles S. Mott賞と1987年の米国癌学会の名誉メダルを受賞し、また、1988年の米国消化器病学会のWilliam Beaumont賞を受賞した。1988年には、AlbuquerqueにあるNew Mexico大学に移り、New Mexico大学癌センターの細胞生物学の教授となった。現在は分子遺伝微生物学の教授を務めている。1997年から98年までは、California州La JollaにあるScripps研究所のFrank Chisari博士の研究室でサバティカルの1年を過ごした。現在は、New Mexicoでアヒルやウッドチャックのヒトの疾患モデルを用いたB型肝炎ウイルスの研究を指揮している。2001年には、米国科学アカデミーの会員に選出された。
私には2人の子供があり、Jenniferは、1966年Texas州Austin生まれで、現在Austinに住み、ホームページ制作の仕事に携わっている。 Davidは、1970年California州La Jolla生まれで、現在はTexas州Houston に住んで、コミュニティカレッジで働いている。彼等の母親であるKatherine Summersは、東京で生活しておりTemple大学で英語を教えている。私の妻であるHelenは、私とNew Mexico州Placitasに在住し、家で織物や編み物のアーティストとして活動している。

Personal History Outline

I was born in Houston, Texas, in 1941 and was educated in the public schools. I attended Rice University and received a Bachelor of Arts degree in Chemistry. During college I worked part time in a hospital diagnostic laboratory performing blood chemistry and bacteriological assays. I became interested in biomedical sciences, particularly in microbiology, and after receiving my bachelor’s degree I entered the microbiology graduate program at The University of Texas at Austin in 1963. In my graduate studies I conducted research on biotin deficiency in microorganisms and glutamic acid fermentation. In 1968 I received a Ph.D. in Microbiology and started my studies in Virology as a postdoctoral student of Renato Dulbecco at the Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, California. In 1971 I moved to Philadelphia, Pennsylvania to start a laboratory at the Institute for Cancer Research, Fox Chase Cancer Center. From 1971 I have been awarded grants from the National Institutes of Health to conduct research, first on the animal tumor virus Polyoma, then beginning in 1974, on hepatitis B virus and related animal viruses. During the period of 1983 to 1987 I served as Scientific Director of the Fox Chase Cancer Center. I was honored to receive the Charles S. Mott Award of the General Motors Cancer Research Foundation in 1987, the American Cancer Society Medal of Honor in 1987, and the William Beaumont Prize from the American Gastroenterological Society in 1988 for my work on hepatitis B viruses. In 1988 I moved to The University of New Mexico at Albuquerque to join the UNM Cancer Center as a Professor in Cell Biology (currently Molecular Genetics and Microbiology). In 1997-8 I spent a sabbatical year at the Scripps Research Institute, La Jolla, California, in the laboratory of Frank Chisari. I continue to conduct studies in New Mexico on hepatitis B viruses, using the duck and woodchuck models for human disease. In 2001 I was elected to the National Academy of Sciences.
I have two children: Jennifer, born in 1966 in Austin, Texas, lives in Austin and works as a webmaster. David, who was born in 1970 in La Jolla, California, now lives in Houston, Texas, and works at a community college. Their mother, Katherine Summers, lives in Tokyo and teaches English at Temple University. My wife, Helen, and I live in Placitas, New Mexico, where Helen works as a weaver and textile artist out of our home.

研究業績

私は、ヘパドナウイルスとして知られるウイルスの増殖機構とそれによって起きる疾患のメカニズムの解明を、動物ウイルスモデルを利用することで研究を行ってきた。ヒトB型肝炎ウイルスは、最もよく知られた、臨床的に重要なヘパドナウイルスである。私は、この分野の研究を1974年頃始めた。ちょうどB型肝炎ウイルスが同定された時期であった。B型肝炎ウイルスの感染に対する血清学的検査法は、Baruch Blumbergによって開発された。また、David Daneは、電子顕微鏡下で、B型肝炎ウイルスの血清マーカー陽性の患者血液中にウイルス様の粒子を発見した。Paul KaplanとBill Robinsonは、このDane粒子が、非常に小さな環状のDNA分子を持つことを示した。これはいかなるウイルス様粒子でもその感染に必要なものである。また、Dane粒子がDNA合成の酵素活性を含むことも示した。私は、高度な(当時としては)微量DNA解析技術の経験を積んだ後に、Dane粒子を含む血清サンプルを手にいれ、そのDNAの詳細な構造の研究を行った。私の研究から、Dane粒子のDNAは、それまで知られていたどのウイルスのDNAとも異なっており、既知のウイルスファミリーのどれにも属さないことが明らかになった。Dane粒子内のDNA合成酵素の意味は、まだ謎のままであった。
ウイルスは、ファミリーに分類されることが知られていた。ファミリーでは、その外見や構造、そして、増殖の機構や引き起こす症状までもよく似ているが、感染は異なる動物に起きうる。私は、このウイルスを直接調べるだけでは、 B型肝炎ウイルスがどのように増殖して疾患を引き起こしたのかを詳しく知ることは非常に困難だろうと確信していた。ヒトの疾患を引き起こす多くのウイルスとは異なり、B型肝炎の感染素因は、それまで実験室内でもまた伝統的に使われてきた実験動物でも増殖させることはできなかった。したがって、これを実験的に研究することはほとんど不可能と考えられた。しかし、その一方で、私は、ヒト以外の動物に感染する同じタイプのウイルス、すなわちファミリーに属するウイルスがヒトのウイルスを間接的に研究する手立てとなるのではないかと想像した。このような考えから、私は、多種にわたる動物の血清を集めて、私がB型肝炎ウイルスについて調べた結果と類似した性質を示すウイルスの検索を始めた。
1974年に、私は5匹のウッドチャックの血清中にそのようなウイルスを発見した。ウッドチャックは大きな地リスの仲間で、学名はMarmota monax monax といい、北アメリカの東半分の地域に広くみられる。私がこのB型肝炎類似ウイルスを発見した血清は、Philadelphia動物園のPenrose研究室でアテローム動脈硬化症のモデルとして研究されていた45匹の捕獲ウッドチャックのコロニーからきたものであった。この研究を指揮する比較病理学者のRobert Snyderは、ウッドチャックは高脂肪食餌の結果、すみやかにアテローム動脈硬化症を起こすことをみつけたが、アテローム動脈硬化症に加えて、有意な数のウッドチャックが食餌とは無関係に慢性肝炎から肝臓癌になることも観察していた。B型肝炎類似ウイルスを血清中にもっていた5匹のうち、すべてが1年以内に致命的な肝臓癌を発症した。我々の共同研究が続いた数年の間に、肝臓癌で死亡したウッドチャックは、我々がウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)と名付けた、そのウイルスにいつも感染していた。事実、WHVに感染した個体のほとんど100%が最終的に肝臓癌を発症したことから、WHV感染の非常に高い発癌性が証拠づけられた。我々の研究に先立って、多くの疫学的調査がヒトのB型肝炎ウイルスの感染が肝臓癌へ進展する高い危険性をもたらすことを強く示唆していた。このようにして、WHVに感染したウッドチャックは、発癌の過程を実験的に研究できる最初の動物モデルとなった。
私の興味は、ウイルスの複製機構と感染過程に関する疑問に向いていたことから、ウッドチャックのWHVモデルよりも、より実験室での研究に適したHBVの動物モデルをさらに探し続けた。1980年、私は、地元のアヒルに肝臓癌が高い頻度で発生するとされる中国のある地域から手に入れたアヒル数羽の血清中に第2番目のHBV類似ウイルスを発見した。 Bill Masonと私は、我々がアヒル肝炎ウイルス(DHBV)と名付けた、このウイルスの共同研究をそれ以来続けている。我々は、DHBVが米国国内のアヒルにも広く感染していることを発見した。既に感染したアヒルの子や未感染のものは販売会社から手に入ることから、DHBVモデルは、比較的小さな研究室でウイルス複製の研究をするのに特に適していた。DHBVを用いて、我々は動物の体外で肝細胞にヘパドナウイルスを感染させる最初の実験系を開発した。これによってウイルス感染の過程が、細胞レベルで最初から最後まで研究できるようになった。DHBVモデルを使うことで、我々はこのウイルスがゲノム複製の際に普通とは違う経路をとることを解明できた。驚くべきことに、DHBVは、それまではレトロウイルスと呼ばれるRNA腫瘍ウイルスでのみ起きると知られていた複製経路をとることが明らかになった。ウイルスは一般的にその遺伝子として、RNA分子かDNA分子をもつが、レトロウイルスだけは、RNAゲノムを持ち、DNA中間体を介してウイルスゲノムであるRNA分子のコピー数を増加させる。我々は、DHBVが同様な様式で、RNA中間体を介してDNAゲノムの多くのコピーを産生することを発見した。このプロセスは、逆転写反応として知られる、RNAからDNAを合成する独特なステップを含んでいる。逆転写反応は動物細胞には存在しない特殊な酵素を必要とする。したがって、細胞内の生化学的反応に影響を及ぼさずに、ウイルスの複製を阻害するような特異的な阻害剤をデザインすることが可能である。この原理に基づいて、レトロウイルスとB型肝炎ウイルスの両者に効果的な抗ウイルス剤が開発されており、そのような薬剤が、肝臓癌を発症する前のB型慢性肝炎の患者の治療に役立つことが期待されている。
私は、DHBVとWHVのモデルを用いて、ヘパドナウイルスによる持続感染の別の側面の研究も続けてきている。持続感染には、ウイルス被感染細胞が死なずに生き残り新しいウイルスを生産し続けることが要求される。私は、この肝炎ウイルスのrunaway型の複製が、なぜ、他の多くのウイルスでみられるように被感染細胞を殺してしまわないのかに興味を抱いた。私は、DHBVが被感染細胞内で自身の増殖を制御して、増殖の量を細胞に障害を与えないレベルに制限していることを発見した。この制御は、細胞核の中に一時期に存在できるウイルスゲノムの数を制限することによって行われている。私は、持続感染におけるこのような制御の重要性を示す実証例として、この制御機構を撹乱することによって結果的に被感染細胞を殺すようなウイルス株が生じ、このことがウイルスの高い増殖による重篤な肝臓障害を引き起こしてしまい、持続感染にはならないことを示した。
まとめとして、私は、B型慢性肝炎とB型肝炎ウイルスによって起きる肝細胞癌を研究するための実験用動物モデルの開発を行った。そして、ヘパドナウイルス群の複製機構と持続感染の機構を明らかにした。

Academic Achievement

My research has been directed toward the use of animal virus models to elucidate the mechanisms of growth and disease caused by a class of viruses known as hepadnaviruses. Human hepatitis B virus is the most well known and clinically important of the hepadnaviruses. I began my research in this area in about 1974, just at the time when the virus of hepatitis B had been identified. Serologic assays for infection with hepatitis B virus had been developed by Baruch Blumberg, and David Dane had recognized under the electron microscope a virus-like particle in the blood of patients that carried the serological marker of hepatitis B. Paul Kaplan and Bill Robinson had shown that these “Dane particles” carried a very small circular DNA molecule, a requirement for any virus-like particle to be infectious, and also contained an enzyme activity known to be active in the synthesis of DNA. Having had experience in the more advanced techniques (at the time) for analyzing small amounts of DNA, I obtained a serum sample containing Dane particles to study the detailed structure of the DNA. My study established the Dane particle DNA to be sufficiently different from that of the DNA of any known virus so that it was clear the hepatitis B virus did not belong to any known virus family of DNA. The purpose of the DNA synthesizing enzyme in Dane particles was a mystery.
It was known that viruses could be classified into “families”, in which family members are very similar in appearance, structure, and in the details of their growth and even the diseases they cause, but which may infect different animals. I was convinced that it would be very difficult to learn about the details of how the hepatitis B virus grew and caused disease by studying this virus directly. Unlike many viruses that cause human diseases, the infectious agent of hepatitis B had never been propagated in the laboratory or in any conventional laboratory animal, and therefore it would be almost impossible to do experimental studies with it. On the other hand, I imagined that a virus of the same type, or family, but that infected an animal other than humans, could provide a means of studying the human virus indirectly. With this in mind, I began to search collections of serum from a wide variety of animals for viruses that were similar in their properties to those I had studied in the virus of hepatitis B.
In 1974 I identified such a virus the sera of five woodchucks. Woodchucks are large ground squirrels, Marmota monax monax, found throughout the Eastern half of North America. The serum samples in which I found this hepatitis B-like virus came from a colony of forty five captive woodchucks being studied at the Penrose Laboratory of the Philadelphia Zoo as models for atherosclerosis. Robert Snyder, the comparative pathologist conducting these studies, had found that atherosclerosis rapidly developed in woodchucks as a result of a high fat diet, but in addition to atherosclerosis, significant numbers of woodchucks acquired liver cancer on a background of chronic hepatitis, irrespective of diet. Of the five animals whose serum contained a hepatitis B-like virus, all developed fatal liver cancer within a year. Over the years during which we collaborated, the woodchucks that died of liver cancer were always those infected with the virus, which we called the woodchuck hepatitis virus, or WHV. In fact, almost 100 percent of all WHV-infected animals eventually developed liver cancer, evidencing a very high oncogenicity of WHV infection. Prior to our studies, a large number of epidemiology studies in humans had strongly suggested that HBV infection posed a high risk of progression to liver cancer. The WHV-infected woodchuck therefore provided the first animal model in which this process could be studied experimentally.
Because my interests were more directed to questions concerning the mechanism of virus replication and the process of infection, I continued to look for an animal virus model for HBV that would be more conveniently accessible to laboratory investigations than the woodchuck-WHV model. In 1980 I found a second HBV-like virus in the sera of several ducks, obtained from a region in China with a high incidence of liver cancer in domestic ducks. Bill Mason and I began a long collaboration in the study of this virus, which we called the duck hepatitis B virus, or DHBV. We found that DHBV was a very common infection of domestic ducks in the United States, and because infected and susceptible ducklings could be obtained from commercial sources, the DHBV model was particularly suited for investigations on virus replication by smaller laboratories. With DHBV, we developed the first system for infecting liver cells outside the animal with a hepadnavirus, so that the process of infection could be studied at the cellular level from start to finish. Using the DHBV model we were able to unravel the unusual pathway through which the virus replicated its genome. Surprisingly, we found that DHBV utilized a replication strategy that had heretofore only been known to occurs in a class of RNA tumor viruses called retroviruses. While viruses may carry their genes as molecules of RNA or of DNA only the retroviruses, which contained RNA genomes used a DNA intermediate to produced more RNA copies of the viral genome. In a similar manner, we found that DHBV used RNA intermediates to produce more copies of its DNA genome. This process involves the unusual step of synthesizing DNA from RNA, an operation known as reverse transcription. Reverse transcription requires a specialized enzyme not found in animal cells, and therefore specific inhibitors can be designed to interrupt virus replication without affecting the biochemical machinery of the cell itself. Antiviral agents effective against both retroviruses and hepatitis B virus have been developed using this principle, and it is hoped that such agents may help cure patients of chronic hepatitis B before they develop liver cancer.
I have continued to investigate other aspects of chronic infection by hepadnaviruses using both the DHBV and the WHV model. Chronic infection requires that the virus-infected cell does not die but can survive the virus infection and continue to produce new viruses. I was interested in why “runaway” virus replication did not kill the infected cell, as is the case with many other viruses. I found that DHBV is able to control its own growth within the infected cell, and to limit that amount of growth to a level that doesn’t damage the cell. This control is accomplished by restricting the number of viral genes that are present at any one time in the nucleus of the cell. As a demonstration of the importance of this control for chronic infection, I showed that perturbing this control system in resulted in a virus strain that killed the infected cell, caused severe liver damage due to a high rate of virus growth, and that could not cause a chronic infection.
In summary, my work has resulted in the development of experimental models for hepatitis B and hepatocellular carcinoma caused by hepatitis B, and has revealed mechanisms by which hepadnaviruses replicate and cause chronic infection.