The Awardee of the 2007 Prince Hitachi Prize for Comparative Oncology
"Clarification of molecular mechanisms of melanomagenesis in Xiphophorus hybrid fish"
Professor Dr. Manfred Schartl
Professor of Physiological Chemistry
Physiologische Chemie I
略歴
Manfred Schartl博士は、1953年4月16日ドイツのFriedberg/Hessenに生まれた。1971年に高校と兵役を終了した後、1973年よりGiessenのJustus-Liebig大学で生物学と化学を学び、1979年に生物学と化学の高校教師免状を得た。研究に関しては、1978年に学位を取得している。学位論文作成のためにFritz Anders教授とその妻Annerose Anders博士の教室に参加していたが、そこで博士はシフォフォラス・メラノーマ系を紹介された。その系は彼の学問的興味に点火し、その興味は魚類を遺伝的モデルとして用いる比較腫瘍学において、今日まで変わらずに残っているのである。Elisabeth Gateff教授に初めて会ったのもこの頃であった。彼女のショウジョウバエの腫瘍抑制遺伝子に関する研究もまた、腫瘍形成の理解のために遺伝学を用いることの価値を博士に保証した。そこで彼はAnders教授の教室でPhD研究を開始し、シフォフォラスでのメラノーマ発生は細胞自立性の進行なのか非自立性のものかという問いに、移植実験を用いて答えようとした。
Anders教授の研究室には、数多くの外国からの訪問者がいて、すこぶる刺激的な雰囲気が有り、Schartl博士も若手研究者として、比較腫瘍学界の指導的研究者達と会うことができた。色素細胞学会の国際会議では、常陸宮様とその同僚に会い影響を受けた。同僚の一人であった石川隆俊教授からは非遺伝性の発がんに関し教えを受けた。松本教授とBagnara教授からは、色素細胞生物学全般と下等脊椎動物のメラノーマ以外の色素細胞腫瘍に関して重要な啓示をうけた。
1980年にPhDを取得した後、1982年にGiessenの遺伝学教室のポスドク、ついで米国NCIのR.C.Gallo博士の研究室のポスドクとなった。1985-1991年の間、博士はミュンヘンのMax-Plank-Institute for Biochemistryの遺伝子センターの独立した研究グループのリーダーであった。ここで彼は、Tu遺伝子座に存在するシフォフォラスのメラノーマ遺伝子のクローニングを行い、1989年に腫瘍遺伝子座の基本的に重要な構成要素としてXmrk遺伝子を単離した。この間にミュンヘンのLudwig-Maximilians大学より教授資格(Habilitation)を得ている。博士は1991年にWürzburg大学医学部生理化学教室の正教授、1996年Würzburg Theodor-Boveri-Institute for Bioscienceの所長、1997年よりはBergen大学のScientific Advisory BoardのChairman, 2001年には同大学の兼任教授になっている。
博士は現在ドイツ遺伝学会の副会長であり次期会長が約束されている。医学生に生化学を講義する義務の他に、新しい生物医学研究プログラムを開始しており、この学科における学士と修士の試験委員会の長である。彼は、自分が新たに任命された教授である生物学部の科学的かつ戦略的開発委員会のメンバーであり、大学の国際協力委員会の勤めを果たしている。彼はEuropean CommissionとGerman Research Councilにより資金が与えられているいくつかの大型のセンターグラントの調整者であり、またTransregio"Ras dependent pathway of human cancer"の議長である。1991年に彼はDeutsche ForschungsgemeinschaftのHeisenberg賞を受け、またOxford大学病理学部でJenkinson lectureを行った。2004年、彼はノルウエーのベルゲン大学より名誉教授(Degree of Dr. honoris causa)の称号を受けた。
Outline of Personal History
Professor Dr. Manfred Schartl was born in Friedberg/Hessen, Germany on 16 April 1953. After finishing high school (Gymnasium) in 1971 and military service, he studied Biology and Chemistry from 1973 on at the Justus-von-Liebig University of Giessen. He earned the teaching certificate for High School in Biology and Chemistry in 1979. For his scientific studies, he finished with the diploma in 1978. For the thesis work he had already joined the laboratory of Prof. Dr. Fritz Anders and his wife, Dr. Annerose Anders, where he was introduced to the Xiphophorus melanoma system. This has sparked his scientific interest, which has remained unchanged until today in comparative oncology using fish as genetic models. It was also at that time when he first met Prof. Elisabeth Gateff. Her work on Drosophila tumor suppressor genes also assured him about the value of using genetics for understanding tumor formation. He then started to do his PhD in the laboratory of Prof. Anders, working on the question whether melanoma formation in Xiphophorus is a cell autonomous or non cell autonomous process using transplantation experiments. The very stimulating atmosphere with many international visitors at the Anders lab enabled him already as a young scientist to meet with other leading scientists in the field of comparative oncology. On occasion of Pigment Cell Society international meetings he was influenced by meeting Prince Masahito and his colleagues, including Takatoshi Ishikawa, who introduced him into non-inherited tumor formation. Important inspirations with respect to pigment cell biology in general and non-melanoma pigment cell tumors of lower vertebrates came from Prof. Matsumoto and Prof. Bagnara. After his PhD, which he finished in 1980, he was a Postdoc at the Department of Genetics in Giessen and in 1982 he went to do Postdoc research at the laboratory of Dr. R. C. Gallo at the National Institutes of Health of the National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, USA. From 1985 to 1991 he was an independent research group leader at the Gene Center of the Max-Planck-Institute for Biochemistry in Martinsried near Munich, Germany. Here, he worked on the cloning of the Xiphophorus melanoma oncogene encoded by the Tu locus, which led to the isolation of the Xmrk gene as the critical constituent of the tumor locus in 1989. During this time he completed in 1988 the habilitation, which was given by the Faculty of Biology of the Ludwig-Maximilians University of Munich. In 1991 he was appointed Full Professor at the Department of Physiological Chemistry at the Medical School of the University of Würzburg. Since 1996 he was vice-chairman and chairman of the Theodor-Boveri-Institute for Biosciences at the Biocenter of Würzburg. Since 1997 he is chairman of the Scientific Advisory Board of the Sars International Center for Marine Molecular Biology in Bergen, Norway and since 2001 an Adjunct Professor for Experimental Cancer Research at the University of Bergen, Norway. He is member of the Advisory Board of the German Genetics Society and currently vice-president and incoming president of this society. Besides being responsible for teaching basic Biochemistry to medical students, he has inaugurated a new study program for Biomedicine and he is chairman of the examination committee for Bachelor and Master students in this discipline. He is a member of the committee for scientific and strategic development of the Faculty of Biology where he is a co-opted faculty . He also serves in the Committee for International Relations of the University. He has been the coordinator of several large center grants, funded by the European Commission and the German Research Council and is speaker of the Transregio "Ras dependent pathways of human cancer". In 1991 he was a Heisenberg Awardee of the Deutsche Forschungsgemeinschaft and was awarded the Jenkinson lecture of the department of Pathology at Oxford University. In 2004, he received the degree of a Dr. honoris causa from the University of Bergen, Norway.
研究業績
Manfred Schartl博士の主な研究上の関心は、一貫してがん発生の背後にある分子機構の理解にあった。博士は、すでにGiessen大学の学生の時に、学問上の恩師であるFritz Anders 教授から、シフォフォラスのメラノーマ（悪性黒色種）の系を紹介され、腫瘍化のために基本的に重要な遺伝子が、染色体上の座として明確に定義付けられているこの動物モデルシステムのユニークな可能を悟った。彼は、Anders教授をメラノーマ形成に関する先見的仮説に導いたこの動物システムの腫瘍形成に関する堅実にして詳細な遺伝子解析と細胞生物学的および形態学的所見に鼓舞された。彼は、博士号取得の為の研究をこの遺伝子研究所で開始し、この魚の腫瘍の奇妙さと、このがんの系に関する詳細なそして時には未発表のデータに通じるようになった。彼は、如何に魚を繁殖させ遺伝的解析を行うかをAnders教授とAnnerose Anders博士にゼロから学んだ。PhD研究の時代に博士は、異種胎児間の移植実験を通じて、シフォフォラスのオンコジーン（腫瘍遺伝子）の作用は細胞自発性であることを明らかにした。何年もの後に、彼の研究室は、問題のオンコジーンはリガンドを必要とせずに構成的に活性化している増殖因子のレセプターであるという、この現象の分子基盤を解明したのである．
ウイルス学教室と連携しつつ、Schartl博士はシフォフォラス・メラノーマ系のウイルスオンコジーンの細胞側対応遺伝子の研究に入った。Angelica Barnekow博士と共同で、博士は先ずsrcプロトオンコジーンの魚類相同遺伝子を同定し、pp60c-srcキナーゼ活性がメラノーマの悪性度に係わるのみでなく、腫瘍遺伝子とその制御座の遺伝にも厳密に従っていることを示した。それまでは鳥類と哺乳類でしか知られていなかったレトロウイルスオンコジーンの細胞相同遺伝子が、魚類にまで保存されているという発見は、プロトオンコジーンの進化学的分布と起源に関する広範な研究に展開して行った。彼は、海綿動物のような最も原始的な動物も、既にこれらの重要な細胞遺伝子を有していることを示し、何年もかけてプロトオンコジーンの系統樹を完成した。
Robert Gallo博士の研究室で、最先端の分子生物学的方法と組み替えDNA技術を身につけた後、博士はMartinsriedのMax-Plank研究所の遺伝子センターの彼のチームと共に、長く知られているシフォフォラスのTu遺伝子座に組み込まれている問題の遺伝子を単離し、その機能を明らかにした。この遺伝子はEGFレセプターの変異体であり、Xmrk（Xiphophorus melanoma receptor tyrosine kinase）と命名された。Xmrkを、正常から悪性細胞への変化で生じる生化学的変化の理解のモデルとして用いることによって、Xmrkの下流のシグナルネットワークが解明され、そして無制御の増殖、反アポトーシス、分化の阻害、腫瘍細胞の移動そして異所性生存などを招来する分子機構が明らかになった。
このオンコジーン・シグナル伝達への分子−システムバイオロジーアプローチによって、Xmrkレセプターチロシンキナーゼは、現在最もよく理解されたがん分子の一つとなっている。魚のメラノーマの研究は、いくつもの重要な分子を明らかにしたが、それらはヒトのメラノーマでは注目を惹かなかったのであるが、シフォフォラス研究成果があって初めて、メラノーマ細胞の悪性度進展やヒト腫瘍のある種の治療に対する抵抗性に関与していることが判ってきたのである。
シフォフォラス魚は卵胎生であり、そのため遺伝子導入技術にはあまり適さない。それゆえSchartl博士は日本産メダカOryzias latipesを用いての研究も開始した。彼の研究室で最初の魚類胎性幹細胞が樹立され、それは現在も、胎児発生研究全般と共に、正常および悪性色素細胞の発生の理解のために用いられている。現在では、悪性度の高い色素細胞腫瘍を自然発生する遺伝子導入メダカが出来ており、それは今後の新しい研究アプローチに、極めて多くの可能性を与えているのである。
メダカを研究している間に、博士はまた性決定の遺伝学にも興味を抱くことになった。同僚とチームを組んで、彼はメダカから雄性決定遺伝子を単離したが、それは、SRY以外で世に知られるようになった最初の脊椎動物マスター雄性決定遺伝子である。Schartl博士は更に、このメダカの性決定遺伝子の相同体を鳥類の性決定遺伝子の候補として同定した。この遺伝子dmrt1は、ハエやムシ以降の進化の全てを通じて保存され、ヒトの男性形成の確立にもある役割を演じている唯一の性決定関連遺伝子である。
分子生物学全般とその技術の魚類および下等脊椎動物の進化と生物学の理解のための有効性に対する幅広い興味を持って、博士の研究室は、最初の（そして唯一の）有性繁殖が可能な三倍体動物、中央アジアからカラコルム山脈に生息するBaturaひきがえるの報告を行った。博士は、Hans Fricke教授と共同で、生きた化石シーラカンスの集団遺伝学的解析の為にマイクロサテライト研究を行った。博士はまた、無性魚が、とくにアマゾンモリーが、非減数分裂的様式で繁殖するにもかかわらず、理論的に予言された進化の時間を超えて生存することを助ける父性遺伝子導入というメカニズムを発見した。
博士の現在の研究は、シフォフォラス・メラノーマ系における制御遺伝子座を見いだし、分子生物学的に同定すること、新しいメダカ・メラノーマモデルを腫瘍修飾遺伝子の作用を同定し理解するために用いること、そして最後に（最小ではない）魚のメラノーマ形成の分子メカニズムに関する知見をヒトの場合に移し替えること、に集中している。この目標に向かって、シフォフォラスのメラノーマ遺伝子を哺乳類黒色色素細胞に移入し、生じてきた腫瘍性に転換したメラノーマ細胞を正常との比較の上で解析している。
Academic Achievement
The main scientific interest of Prof. Manfred Schartl was always to understand the molecular mechanisms underlying the formation of cancer diseases. Already as a student at the University of Giessen, he was introduced to the Xiphophorus melanoma system by his academic teacher, Prof. Dr. Fritz Anders. He realized the unique possibilities of this animal model system where the gene primarily responsible for neoplastic transformation is clearly defined as a genetic locus. He was inspired by the solid and detailed genetic analysis of tumor formation in this animal system and the cell biological and morphological findings, which led Prof. Anders to visionary hypotheses about the basis of melanoma formation. He started to do his diploma thesis in the Genetics Institute and was familiarized with the peculiarities of the fish tumors and the many detailed and sometimes unpublished data of this cancer system. He learned from scratch how to breed these fish and to do genetic analyses by Prof. Anders and his wife, Dr. Annerose Anders. During his PhD studies he could show by transplantation experiments between embryos of different genotypes that the action of the tumor gene of Xiphophorus is cell-autonomous, a finding for which many years later his laboratory could find a molecular basis, namely that the tumor gene is a ligand-independent constitutively active growth factor receptor.
Through contacts with the department of Virology he started to work on the cellular counterparts of viral oncogenes in the Xiphophorus melanoma system. Together with Dr. Angelika Barnekow, he first identified a fish homolog of the src proto-oncogene and showed that the pp60c-src kinase activity correlates not only with the malignancy of the melanoma but also follows precisely the inheritance of the tumor gene and its regulatory locus. The finding that a cellular counterpart of a retroviral oncogene, which at that time were only known from birds and mammals, is conserved even down to fish, led to an extended study on the evolutionary distribution and origin of proto-oncogenes. He could show that even the most primitive metazoan animals, namely the sponges, already have these important cellular genes and as a result of this study that went on for many years, a phylogenetic tree of proto-oncogenes was established.
After being introduced into up-to-date molecular biology methods and recombinant DNA technology in the laboratory of Prof. Dr. Robert Gallo, he was able with his team at the Gene Centre of the Max-Planck-Institute in Martinsried, to isolate and molecularly characterize the gene, which is encoded by the long known Tu locus of Xiphophorus. He could show that this gene is a mutated version of the EGF receptor. The oncogene was termed Xmrk for Xiphophorus melanoma receptor tyrosine kinase. Using Xmrk as a model for understanding the biochemical changes that occur in the transformation from a normal to a malignant cell, the signal transduction network downstream of Xmrk was elucidated and the molecular mechanisms that lead to uncontrolled proliferation, anti-apoptosis, inhibition of differentiation, tumor cell migration, and survival at ectopic sites, were clarified. With this molecular systems biology approach on oncogenic signalling, the Xmrk receptor tyrosine kinase is now one of the best understood cancer molecules. The research on fish melanoma uncovered several important molecules, which had so far not been appreciated in human melanoma but on the basis of the Xiphophorus work turned out to be important molecules involved in melanoma cell progression or being involved in the resistance of human tumors to certain therapies.
Because Xiphophorus fish are live-bearing and therefore not well suited for transgenic technologies, Prof. Schartl started to work also with the Japanese medaka, Oryzias latipes. In his laboratory the first embryonic stem cell line from fish was established, which is still being used for understanding normal and malignant pigment cell development, as well as for embryonal development studies in general. Most importantly, the Xmrk gene has been transferred to the medaka. Now, a transgenic medaka line is available that develops spontaneously highly malignant pigment cell tumors, which opens a plethora of possibilities for new research approaches in the future.
Working on medaka, he also became interested in the genetics of sex determination. With a team of colleagues he was able to isolate the male sex-determining gene from the medaka, which is the first master male sex-determining gene of vertebrates besides SRY to be known. Prof. Schartl was also involved in the study that identified the homolog of this medaka sex-determining gene as the candidate male-determining gene of birds. The gene, dmrt1, is the only gene involved in sex determination, which is conserved from flies and worms throughout the evolution and plays even a role in establishing male development of humans.
With a broad interest in molecular biology in general and the usefulness of such techniques for understanding the evolution and biology of fish and other lower vertebrates, his laboratory reported on the first (and so far only) sexual reproducing triploid animal, the Batura toads of the Karakorum mountains from Central Asia. He used microsatellite studies together with Prof. Hans Fricke to analyze the population genetics of a living fossil, the coelacanth Latimeria chalumnae. He also detected a mechanism, namely paternal introgression, that helps asexual fish, in particular the Amazon molly, Poecilia formosa, despite their ameiotic mode of reproduction to survive over longer evolutionary times than theoretically predicted.
His current research centers around approaches to find and molecularly identify the regulatory locus in the Xiphophorus melanoma system, to use the new medaka melanoma model for identifying and understanding the action of tumor modifier genes, and last not least, to transfer the knowledge about the molecular mechanisms of melanoma formation in fish to the human situation. To this end, the Xiphophorus melanoma oncogene has been introduced into mammalian melanocyte cultures and the resulting neoplastically transformed melanoma cells are investigated on a comparative level.