略歴

三浦正幸博士は、1983年3月に東京都立大学理学部生物学教室を卒業し、同年4月に同大学院理学系研究科修士課程に進学。シダ植物の胞子発芽におけるmRNA合成に関する研究により修士号を取得した。1985年4月に大阪大学大学院理学研究科博士課程に進学し、御子柴克彦教授のもとで「マウスミエリン塩基性蛋白質遺伝子の転写制御とプロモーターの機能」の研究を行い1988年3月に博士号（理学）を授与された。日本学術振興会特別研究員として研究を続け、1989年6月からは慶應義塾大学医学部生理学教室助手（植村慶一教授）として、イムノグロブリンスーパーファミリーに属する細胞接着因子L1の研究を行なった。1992年、Fogarty International Research Fellowとして米国ハーバード大学医学部マサチューセッツ総合病院Junying Yuan 博士の研究室に留学し、プログラム細胞死の研究を開始した。このとき、線虫の細胞死遺伝子ced-3ホモログが哺乳類にも存在し、プロテアーゼとしてアポトーシス誘導能を有することを世界に先駆けて示した。帰国後1995年から筑波大学基礎医学系分子神経生物学講師（岡野栄之教授）、1997年から大阪大学医学部神経機能解剖学助教授（岡野栄之教授）、2001から理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、2003年4月から現職の東京大学大学院薬学系研究科遺伝学教室教授となり、この間一貫して細胞死の実行メカニズムと生体機能の研究を推進している。2007年から2012年まで科学技術振興機構創造的研究推進事業（CREST）の研究領域「代謝調節機構解析に基づく細胞機能制御基盤技術」で、研究課題「個体における細胞ストレス応答代謝産物の遺伝生化学的解明」の研究代表者を、2012年から2017年まで日本医療研究開発機構革新的先端研究開発支援事業（CREST）の研究領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」における研究課題「個体における組織細胞定足数制御による恒常性維持機構の解明」の研究代表者を務めた。2015年に日本Cell Death学会理事長に就任した。

Personal History Outline

Dr. Miura graduated from the Department of Biology of the Faculty of Science at Tokyo Metropolitan University (TMU) in 1983 and went on to study mRNA synthesis and its role in spore germination in the fern Cyathea spinulosa during his master’s course at TMU. In 1985, he started his investigations on the mechanisms of oligodendrocyte differentiation under the supervision of professor Katsuhiko Mikoshiba in the Division of Regulation of Macromolecular Function of the Institute for Protein Research, Osaka University, and the Division of Behavior and Neurobiology of the National Institute for Basic Biology. In 1988, he received his Ph.D. degree on the thesis titled: “Transcriptional regulation and promoter function of mouse myelin basic protein gene.” After receiving a postdoctoral fellowship from the Japan Society for the Promotion of Science, he was appointed instructor in the Department of Physiology at the Keio University School of Medicine in 1989. There, he worked with professor Keiichi Uyemura on the function of the cell adhesion molecule L1, an immunoglobulin superfamily protein, in neuronal cell migration. In 1992, under the supervision of assistant professor Junying Yuan, he started studying the molecular mechanisms of programmed cell death as a Fogarty International Research Fellow at the Massachusetts General Hospital (MGH). In 1995 and 1997, he successively became a lecturer in the Department of Molecular Neurobiology of the Institute of Basic Medical Sciences at the University of Tsukuba and an associate professor in the Department of Neuroanatomy of the Biomedical Research Center at Osaka University, where he started genetic studies of programmed cell death in Drosophila flies with professor Hideyuki Okano. In 2001, he became team leader of the Laboratory for Cell Recovery Mechanisms at the Brain Science Institute of The Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN). In 2003, he was appointed professor in the Department of Genetics of the Graduate School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo. He was the principal investigator for the Core Research Project for Evolutional Science and Technology (CREST) titled “Genetic and Biochemical Study of Stress Responses Mediated by Metabolites” (2007-2012), granted by the Japan Science and Technology Corporation (JST), and the Advanced Research & Development Programs for Medical Innovation (AMED-CREST) titled “Mechanisms of Homeostatic Maintenance by Quorum Control of the Tissue in Whole Body” (2012-2017), granted by the Japan Agency for Medical Research and Development (AMED). In 2015, he was appointed Chair of the Board of Directors of the Japanese Society for Cell Death Research.

研究業績

三浦正幸博士は大学学部時代から細胞運命決定の仕組みに興味を持ち、修士課程までは細胞分化モデルとして独自にシダ胞子の発芽に注目し、mRNA合成の研究を行った。博士課程では哺乳類中枢神経系グリア細胞の分化特異的遺伝子（ミエリン塩基性タンパク質とグリア線維性酸性タンパク質）の転写調節機構の研究を、慶應義塾大学医学部助手時代には神経細胞接着因子L1の機能解析を行なった。その後1992年の留学を期に、究極の細胞運命決定ともいえるプログラム細胞死の研究に着手した。当時留学先の主任研究者Junying Yuan博士とMITのRobert H. Horvitz教授らによって、線虫を用いたプログラム細胞死の遺伝学的な研究がなされ、線虫でおこる131個のプログラム細胞死の全ての実行に関わる遺伝子ced-3がクローニングされていた。三浦博士はCED-3、およびCED-3と相同性を持つ哺乳類のICE (Interleukin 1β-converting enzyme; のちにカスパーゼ1と命名)がプロテアーゼとして哺乳類細胞にアポトーシスを誘導することを見出し、細胞死実行メカムズムの進化的な保存性を初めて示す論文を1993年に発表した。この研究によりカスパーゼファミリー遺伝子の同定と活性化機構の研究が一気に加速し、アポトーシス経路の理解が飛躍的に進んだ。さらに1995年には、イニシエーターカスパーゼが腫瘍壊死因子TNFαによる細胞死に関わることを明らかにした。同年帰国した後、三浦博士はアポトーシスの生体機能に関する研究をマウスとショウジョウバエを用いて開始した。彼らは遺伝学的な研究に適したショウジョウバエにおいて内因性アポトーシス経路の因子（Apaf-1ホモログDapaf-1/Dark、Bcl-2ファミリー分子Drob-1/Debcl）および外因性アポトーシス経路の因子（TNFファミリー分子Eiger, TNF受容体ファミリー分子Wengen）を同定し、進化的な保存性を示した。
アポトーシス細胞は貪食されてすぐに生体から除去されるため、アポトーシス生理機能の研究はアポトーシス細胞の検出も含め困難である。三浦博士らはカスパーゼ活性化を生体で検出するセンサーを作成し、生体イメージングと遺伝学とを用いた精緻な研究で、発生におけるアポトーシスの新しい役割を次々に解明している。ショウジョウバエの発生では感覚器前駆体細胞からの分化に失敗した細胞が胸部において約20%生じるが、それらは直ちにアポトーシスによって生体から除去される。この発見は発生のノイズキャンセリング機構としてアポトーシスが機能していることを、生体イメージングによって明らかにした成果である。変態期に起こる大規模な組織再編は、死にゆく幼虫上皮細胞と増殖する組織芽細胞とが出会う場所において、死と増殖とが協調することによって達成されていた。この研究によって細胞死が単なる不要細胞の除去ではなく、より積極的に周りの細胞の増殖に関わることが示された。また、彼らは老化で見られる特定の嗅覚行動変化へのアポトーシスの関与も明らかにした。さらに彼らは、マウス脳初期発生段階でFgf8シグナルセンターがアポトーシスにより迅速に除去されることで、モルフォゲンの切り替えが可能になることを見出した。これは、発生におけるアポトーシスの新たな役割を示したものである。
カスパーゼはアポトーシスを実行するプロテアーゼであるが、三浦博士らは一連の遺伝学的な研究の中で、Winglessシグナルの調節による感覚器前駆体細胞数の決定や、創傷治癒で融合する上皮の運動速度調節など、アポトーシス実行に至らないカスパーゼ活性が多彩な生理機能を持つことも明らかにした。
このように三浦博士のカスパーゼ研究は、アポトーシスの遺伝学的な研究を切り開き、さらにカスパーゼの非アポトーシス機能の解明にまで及んでいる。一連の研究は、発生の理解のみならず、成体での組織恒常性の維持や、細胞間相互作用で作られるがん病態を細胞社会として理解する上で重要な知見をもたらす極めて優れたものであり、比較腫瘍学研究分野においても大きな貢献である。

Academic Achievement

Cell-lineage tracing in the nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) revealed that exactly 131 cells underwent programmed cell death during development, while genetic studies showed that the ced-3 gene was required for the initiation of all these programmed cell death events. With his continued interest in cell death mechanisms, in 1993, Dr. Miura proved for the first time that C. elegans CED-3 protein and its mammalian homolog Caspase-1 (also known as Interleukin 1β-converting enzyme: ICE) shared a conserved function and could induce apoptosis, a form of programmed cell death, in mammalian cell cultures via their proteolytic activities. Dr. Miura’s group then went on to demonstrate the conservation of the apoptotic pathways in Drosophila and study the physiological roles of apoptosis. Their works were instrumental in establishing Drosophila as an ideal model organism to characterize the physiological roles of apoptosis via genetic studies.
Using a combination of live imaging and genetic studies, Dr. Miura’ group elegantly identified novel functions of apoptosis, including the elimination of developmental noise associated with mis-specified cells, the stimulation of cell proliferation by dying cells, age-induced impairments of attraction behavior and the induction of rapid changes in morphogen levels via the elimination of signaling center cells. Furthermore, they uncovered that caspases could function as regulatory molecules without inducing cell death.
Hence, Dr. Miura’s research was highly influential in both cell death and caspase research fields and provided new perspectives on the establishment and maintenance of tissues by apoptosis and caspases. His work, therefore, represents an essential contribution to the fields of developmental biology, basic medical research, and comparative oncology.

Bibliography (selected):

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