研究内容


出典:細胞工学2015年

私たちの体を構成する細胞は加齢と伴に「細胞老化」をおこします。 細胞が老化する原因はあらゆるストレスであり、細胞老化がおこると細胞の増殖は不可逆的に停止することが知られています(Takahashi et al., Nature Cell Biology, 2006: Imai et al., Cell Reports, 2014)。

がん遺伝子の活性化や酸化的ストレスなどの発がんストレスも細胞老化を引き起こす原因の一つであり、私たちは細胞老化が生体内でがん抑制機構として働くことを老化細胞イメージングマウスや細胞老化誘導因子(p16やp21)のノックアウトマウスを用いた研究を行って報告してきました(Yamakoshi & Takahashi et al., J Cell Biology, 2009; Takeuchi et al., Cancer Research, 2011)。




その一方で、加齢と伴に体内に蓄積した老化細胞はさまざまな炎症性蛋白質を高発現し周囲に分泌するSASP (Senescence-associated secretory phenotype)をおこして、がんをはじめとするあらゆる加齢性疾患の発症原因となることが示唆されてきました。 私たちは細胞老化でSASPがおこる分子メカニズムの解析を行い、老化細胞ではDNAメチル化酵素(DNMT1)やヒストンメチル化酵素(G9a/GLP)の発現低下によってエピジェネティックな遺伝子発現抑制機構が破綻し、様々なSASP遺伝子の発現が誘導されることを世界に先駆けて明らかにしてきました(Takahashi et al., Molecular Cell, 2012)。

また、私たちは肥満誘導性の肝がんの発症には、細胞老化によるDNA分解酵素の発現低下とDNAセンサー経路の活性化によるSASP誘導機構が重要であることを報告しました。正常な細胞では、細胞質に存在するDNA断片は、DNA分解酵素によって速やかに除去される生体防御機構が働きますが、老化した細胞ではDNase2やTREX1といったDNA分解酵素の発現レベルが下がるために細胞質にゲノムDNA断片が蓄積し、DNAセンサー経路(cGAS-STING)の活性化を介して自然免疫応答がおこることで、SASPを誘導する新たなメカニズムが存在することを明らかにしました。(Takahashi et al., Nature Communications, 2018; Loo et al., Cancer Science, 2020)。



作図 Studio M Two

最近では、老化細胞が分泌するSASP因子としてエクソソームの解析を行い、通常はクロマチン構造をとり安定的に守られているはずのゲノムDNAが、老化細胞では断片化し、分泌膜小胞(エクソソーム)に包まれて細胞外へと分泌していることを見出しました。さらに、エクソソーム経路を阻害すると細胞質にゲノムDNA由来のDNA断片が蓄積し自然免疫応答を活性化させ細胞死が誘導されたことから、正常な細胞はエクソソームを介して細胞質内のDNA断片を除去することで、細胞の恒常性を保っていると考えられます。また、この生体防御機構はアデノウイルスなどの外来性のDNAに対してもウイルス感染のバリアとして働いていることから、エクソソーム経路は細胞の恒常性を維持するための重要な生体防御機構の一つであることを発見しました(Takahashi et al., Nature Communications, 2017; Hitomi et al., Int. J. Mol. Sci., 2020)。

このように私たちは、個体の老化現象の基礎機構として働く細胞老化を研究することで、「老化」という生命現象の解明を目指しています。


私たちが取り組んでいる研究プロジェクト

  1. 細胞老化でSASPがおこるメカニズムの解明
  2. 染色体不安定性を引き起こす細胞老化特異的なnon-coding RNAの解析
  3. SASPによる新しい発がん制御機構の探索
  4. マウスモデルを用いた老化という生命現象の解明
  5. 老化細胞が分泌する細胞外小胞の解析