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研究者紹介

吉田光昭

所属

吉田光昭

がん化学療法センター  所長室  所長
がん化学療法センター  分子薬理部  部長(兼)

連絡先

〒135-8550 江東区有明3-8-31
Tel:03-3570-0481
Fax:03-3570-0482
Mail:yoshimx@ jfcr.or.jp

経歴

富山県生まれ
1961年 3月 富山大学薬学部卒業
1967年 3月 東京大学大学院薬学系博士課程修了
 4月 東京大学薬学部 助手
1969年 4月 英国MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK客員研究員
1975年 7月 (財)癌研究会癌研究所ウイルス腫瘍部 研究員、主任研究員、部長歴任
1989年 9月 東京大学医科学研究所 教授
1996年 4月 同研究所 所長
1999年 3月 同研究所 定年により退官、東京大学名誉教授
 4月 萬有製薬株式会社 常務取締役 つくば研究所所長
2005年 10月 東京大学大学院新領域創成科学研究科 客員教授
2009年 9月 財団法人癌研究会 癌化学療法センター 所長

研究分野

・分子生物学
・ウイルス腫瘍学

所属学会・研究会

・日本癌学会   名誉会員
・日本生化学会  評議員
・日本分子生物学会 元評議員、年会長
・日本ウイルス学会 元理事
・日本薬学会
・日本がん分子標的治療学会
・国際がん化学療法シンポジウムChairman
・Oncogene誌  Associate Editor
・AIDS Research and Human Retroviruses誌 Editorial Board Member

受賞

1984年 2月 高松宮妃癌研究基金学術賞受賞
1985年 11月 武田医学賞受賞
1987年 1月 朝日賞受賞
1999年 9月 日本癌学会学術賞 吉田富三賞受賞
2000年 11月 紫綬褒章授章

研究テーマ

ヒト白血病ウイルスの研究

がんは遺伝子の病気であると言う現在の常識は、動物の白血病・肉腫ウイルスにがん遺伝子が発見されたことに端を発する。ヒトのがんを理解するためにも、ヒトに自然感染してがんを起こすウイルスが捜し求められていた頃、我々は日本で発見された成人T細胞白血病(ATL)に白血病ウイルスを同定し、ATLVと命名した(1981)。さらに、そのゲノムをクローニングし全構造を解明すると共に、ATLVがATLの原因ウイルスであることを示した。さらに、特徴的なウイルス遺伝子TaxがT細胞のがん化に関わること、Taxが細胞遺伝子の転写活性化やがん抑制遺伝子の機能阻害を行うことなどを明らかにし、ATL発症の分子機構の解明に迫った。ATLVはその後、NCIのGallo博士が報告していたHTLVと同じウイルスであることが証明されたことから、名称がHTLV-1と統一された。これらのHTLV-1に関する分子生物学的な研究成果は、その後のATL研究の分子的基盤を確立したものとして、国際的にも高く評価された。これらの研究成果は、新しいがん化機構の解明につながっただけでなく、ATLの確定診断、感染血の検出と排除による輸血感染の予防、母乳の停止による母子感染の予防の確立の基盤として大きく貢献した。しかしながら、Taxのみでは全ての説明は困難であることから研究が進められ、さらに新しい遺伝子HBZが見出され、その機能解析とATL発症における役割の研究に関わっている。

がん遺伝子yesの分離と機能の研究

がんウイルス分子生物学的研究はsrc遺伝子の同定をもたらし、がん研究の革命的発展に大きく貢献した。これらの流れの中で、1981年、山口大学で発見されたトリ肉腫ウイルス、Y73、に新しいがん遺伝子を発見し、yesと命名した。yes遺伝子がヒト細胞にも存在すること、チロシンリン酸化活性を持つが、膜蛋白である受容体型ではないことなどを明らかにした。また、yesは既に見出されていたsrcと蛋白レベルでは極めて高い相同性を示すが、DNA配列では約70%程度の相同しか示さないことから、蛋白に機能を保存しながら遺伝子が進化し、ファミリーを形成していることを提唱した。その生理学的な機能は不明のままであったが、最近になって、yes遺伝子がヒトのがんに関わっている可能性が指摘されており、その機能阻害を目的とした研究に関わっている。

また、トリ赤芽球症ウイルス(AEV)が、A、Bの2つのがん原生遺伝子を持つこと(後にerbA、erbBとして同定された)、マウス赤芽球症ウイルス複合体(F-MLV)の中、病原性を担うSpleen Focus Forming Virus (SFFV)が糖タンパクgp55をコードする遺伝子を持つこと、などを明らかにした。

原著論文(主な論文)

Related to HTLV-1

1.Molecular approach to human leukemia: Isolation and characterization of the first human retrovirus HTLV-1 and its impact on tumorigenesis in Adult T-cell Leukemia. Yoshida M. Proc. Japan Academy, Series B. 86, 117-130 (2010).

2.Discovery of HTLV-1, the first human retrovirus; its unique regulatory mechanisms and insights into pathogenesis. Yoshida M. Oncogene. 24, 5931-5937 (2005). 

3.Multiple viral strategies of HTLV-1 for dysregulation of cell growth control. Yoshida M. Ann Rev Immunol. 19, 475-496 (2001).

4.Tax oncoprotein of HTLV-1 binds to the human homologue of Drosophila discs large tumor suppressor protein, hDLG, and perturbs its function in cell growth control. Suzuki, T., Ohsugi, Y., Uchida-Toita, M., Akiyama, M. and Yoshida, M. Oncogene, 18, 5967-5972 (1999).

5.Tax protein of HTLV-1 inhibits CBP/p300-mediated transcription by interfering with recruitment of CBP/p300 onto DNA element of E-box or p53 binding site. Suzuki, T., Kitao,S. Matsushime, H. and Yoshida, M. Oncogene, 18, 4137-4143 (1999).

6.Trans-activator Tax of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) enhances mutation frequency of the cellular genome. Miyake, H., Suzuki, T., Hirai, H. and Yoshida, M. Virology, 253, 155-161 (1998).

7.HTLV-1 Tax protein interacts with cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4A and counteracts its inhibitory activity towards CDK4. Suzuki, T., Kitao, S., Matsushime, H. and Yoshida M. EMBO J., 15, 1607-1614 (1996).

8.HTLV-1 oncoprotein tax and cellular transcription factors. Yoshida, M., Suzuki, T., Fujisawa J. and Hirai, H. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 193, 79-89 (1995).

9.Tax protein of HTLV-1 destabilizes the complexes of NF-B and IB- and induces nuclear translocation of NF-B for transcriptional activation. Suzuki, T., Hirai. H., Murakami, T. and Yoshida, M. Oncogene, 10, 1199-1207 (1995).

10.Human T-cell leukemia viruses. Yoshida, M. Encyclopedia of Virology, 2, 682-686 (1994).

11.Tax protein of human T-cell leukemia virus type I binds to the ankyrin motifs of inhibitory factor B and induces nuclear translocation of transcription factor NF-B proteins for transcriptional activation. Hirai, H., Suzuki, T., Fujisawa, J., Inoue, J. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3584-3588 (1994).

12.The trans-activator Tax of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) interacts with cAMP-responsive element (CRE) binding and CRE modulator proteins that bind to the 21-base-pair enhancer of HTLV-1. Suzuki, T., Fujisawa, J., Toita, M. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 610-614 (1993).

13.Overlap of the p53-responsive element and cAMP-responsive element in the enhancer of human T-cell leukemia virus type I. Aoyama, N., Nagase, T., Sawazaki, T., Mizuguchi, G., Nakagoshi, H., Fujisawa, J., Yoshida, M. and Ishii, S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 5403-5407, (1992).

14.Transcriptional activator Tax of HTLV-1 binds to the NF-B precursor p105. Hirai, H., Fujisawa, J., Suzuki, T., Ueda, K., Muramatsu, M., Tsuboi A., Arai, N. and Yoshida, M. Oncogene,  7, 1737-1742, (1992).

15.HTLV-1 Rex protein accumulates unspliced RNA in the nucleus as well as in cytoplasm. Inoue, J., Itoh, M., Akizawa, T., Toyoshima, H. and Yoshida, M. Oncogene, 6, 1753-1757 (1991). 

16.Increased replication of HTLV-I in HTLV-I-associated myelopathy. Yoshida, M., Osame, M., Kawai, H., Toita, M., Kuwasaki, N., Nishida, Y., Hiraki, Y., Takahashi, K., Nomura K., Sonoda, S., Eiraku, N., Ijichi, S. and Usuku, K. Ann. Neurol., 26, 331-335 (1989).

17.Two cis-acting elements responsible for post-transcriptional trans-regulation of gene expression of human T cell leukemia virus type I. Seiki, M., Inoue, J., Hidaka, M. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7124-7128 (1988).

18.Post-transcriptional regulator (rex) of HTLV-1 initiates expression of Viral structural proteins but suppresses expression of regulatory proteins. Hidaka, M., Inoue, J., Yoshida, M. and Seiki, M. EMBO J., 7, 519-523 (1988).

19.Viruses detected in HTLV-1-associated myelopathy and adult T-cell leukemia are identical in DNA blotting. Yoshida, M., Osame, M., Matsumoto, M. and Igata, A. LANCET, May 9, 1987, 1085-1086 (1987).

20.Transcriptional (p40x) and post-transcriptional (p27x-III) regulator are required for the expression and replication of human T-cell leukemia virus type I genes. Inoue, J., Yoshida, M. and Seiki, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 3653-3657 (1987).

21.Recent advances in molecular biology of HTLV-1: trans-activation of viral and cellular genes. Yoshida, M. and Seiki, M. Ann. Rev. Immunol., 5, 541-559 (1987).

22.Evidence for aberrant activation of the interleukin-2 autocrine loop by HTLV-1-encoded p40x and T3/Ti complex triggering. Maruyama, M., Shibuya, H., Harada, H., Hatakeyama, M., Seiki, M., Fujita, T., Inoue, J., Yoshida, M. and Taniguchi, T. Cell, 48, 343-350 (1987).

23.Induction of interleukin 2 receptor gene expression by p40x encoded by human T-cell leukemia virus type 1. Inoue, J., Seiki, M., Taniguchi, T., Tsuru, S. and Yoshida, M. EMBO J., 5, 2883-2888 (1986).

24.The second pX product p27x-III of HTLV-1 is required for gag gene expression. Inoue, J., Seiki, M. and Yoshida, M. FEBS., 209, 187-190 (1986).

25.A single species of pX mRNA of human T-cell leukemia virus type 1 encodes trans-activator p40x and two other phosphoproteins. Nagashima, K., Yoshida, M. and Seiki, M. J. Virol., 60, 394-399 (1986).

26.Direct evidence that p40x of human T-cell leukemia virus type I is a trans-acting transcriptional activator. Seiki, M., Inoue, J., Takeda, T. and Yoshida, M. EMBO J., 5, 561-565 (1986).

27.p27x-III and p21x-III, proteins encoded by the pX sequence of human T-cell leukemia virus type I. Kiyokawa, T., Seiki, M., Iwashita, S., Imagawa, K., Shimizu, F. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 8359-8363 (1985).

28.Functional activation of long terminal repeat of human T-cell leukemia virus type I by trans-acting factor. Fujisawa, J., Seiki, M., Kiyokawa, T. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 2277-2281 (1985).

29.Expression of the pX gene of HTLV-1: General splicing mechanism in the HTLV family. Seiki M., Hikikoshi, A., Taniguchi, T. and Yoshida, M. Science, 228, 1532-1534 (1985).

30.Envelope proteins of human T-cell leukemia virus: Expression in Escherichia coli and its application to studies of env genes functions. Kiyokawa, T., Yoshikura, H., Hattori, S., Seiki, M. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6202-6206 (1984).

31.Identification of a protein (p40x) encoded by a unique sequence pX of human T-cell leukemia virus type I. Kiyokawa, T., Seiki, M., Imagawa, K., Shimizu, F. and Yoshida, M. Gann, 75, 747-751 (1984).

32.Nonspecific integration of the HTLV provirus genome into adult T-cell leukemia cells. Seiki, M., Eddy, R., Shows, T.B. and Yoshida, M. Nature, 309, 640-642 (1984).

33.Monoclonal integration of human T-cell leukemia provirus in all primary tumors of adult T-cell leukemia suggests causative role of human T-cell leukemia virus in the disease. Yoshida, M., Seiki, M., Yamaguchi, K. and Takatsuki, K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 2543-2537 (1984).

34.HTLV type I (US isolate) and ATLV (Japanese isolate) are the same species of human retrovirus. Watanabe, T., Seiki, M. and Yoshida, M. Virol., 133, 238-241 (1984).

35.Retrovirus terminology. Watanabe, T., Seiki, M. and Yoshida, M. Science, 222, 1178 (1983).

36.Human adult T-cell leukemia virus: Complete nucleotide sequence of the provirus genome integrated in leukemia cell DNA. Seiki, M., Hattori, S., Hirayama, Y. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 3618-3622 (1983).

37.Human adult T-cell leukemia virus: Molecular cloning of the provirus DNA and the unique terminal structure. Seiki, M., Hattori, S. and Yoshida, M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 6899-6902 (1982).

38.Isolation and characterization of retrovirus from cell lines of human adult T-cell leukemia and its implication in the disease. Yoshida, M., Miyoshi, I. and Hinuma, Y. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 2031-2035 (1982).

39.Isolation and characterization of retrovirus (ATLV) and its association with adult T-cell leukemia. Yoshida, M., Miyoshi, I. and Hinuma, Y. Gann, Monograph on Cancer Research, 28, 229-237 (1982).

Related to yes and other oncogenes

40.Avian sarcoma virus Y73 genome sequence and structural similarity of its transforming gene product to that of Rous sarcoma virus. Kitamura, N., Kitamura, A., Toyoshima, K., Hirayama, Y. and Yoshida, M. Nature, 297, 205-208 (1982).

41.Uninfected avian cells contain structurally unrelated progenitors of viral sarcoma genes. Yoshida, M., Kawai, S. and Toyoshima, K. Nature, 287, 633-654 (1980).

42.Characterization of Y73, an avian sarcoma virus: A unique transforming gene and its product, phosphopolyprotein with protein kinase activity. Kawai, S., Yoshida, M., Segawa, K., Sugiyama, H., Ishizaki, R. and Toyoshima, K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 6199-6203 (1980).

43.Analysis of spleen focus-forming virus-specific RNA sequences coding for spleen focus-forming virus-specific glycoprotein with a molecular weight of 55,000 (gp55). Yoshida, M. and Yoshikura, H. J. Virol., 33, 587-596 (1980).

44.In vitro translation of avian erythroblastosis virus RNA: Identification of two major polypeptides. Yoshida, M. and Toyoshima, K. Virol., 100, 484-487 (1980).

45.Strain specificity of changes in adenylate cyclase activity in cells transformed by avian sarcoma viruses. Yoshida, M., Owada, M. and Toyoshima, K. Virol., 60, 68-76 (1975).

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