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がん免疫制御プロジェクト

最終更新日 : 2025年5月8日

部の紹介

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がん免疫制御プロジェクトリーダー
北嶋 俊輔

がんは、診断された時点ですでに何らかの免疫逃避機構を獲得しています。抗PD-(L)1抗体によるPD-1/PD-L1経路の阻害が臨床的な成功を収めたように、それぞれのがん細胞が依存する免疫逃避機構を正確に理解し、適切な方法で解除することができれば、現在、がん免疫療法不応答性と捉えられているがん種であっても、免疫細胞を介した効果的ながん治療ができると考えています。特に私たちは、がん細胞の免疫逃避機構として、細胞質内のDNAセンサーであるcGAS/STING経路の不活性化に着目して研究を進めています。通常、がん細胞は増殖が早く、さらにDNA修復やDNA複製なども正常に制御されていないことが多いため、DNAダメージの蓄積に伴いDNA依存的な自然免疫応答が起きていると考えられます。しかしcGAS/STING経路が不活性化していると、そのような反応が十分には起きにくく、がん組織全体の免疫原性の低下、がん免疫療法に対する治療抵抗性につながります。

私たちは、こうした課題を克服するために、本来は免疫原性を持つ核酸を細胞が生体物質として巧みに利用する分子機序を明らかにし、さらにその仕組みをうまく利用することで、異所性DNAや二本鎖RNAといった免疫原性の高い核酸を細胞内に蓄積させる、という方法を試みてきました。異常な核酸を蓄積した細胞を異常細胞として免疫細胞が認識して排除するという、自然免疫が担う本来の機能に関する分子機序の理解を深めるとともに、すでに豊富な臨床実績がある薬剤や早期臨床開発薬を私たち独自の視点から評価して、抗がん剤投与の適切な患者選択・治療選択に有用な患者層別化マーカー開発、併用療法開発等に繋がる研究を目指したいと考えています。

研究内容

  1. cGAS/STING経路による抗腫瘍免疫活性化機構の解明および治療応用
  2. ２本鎖RNAを産生する非コードゲノム領域の同定および免疫療法への応用
  3. がんドライバー変異に基づく免疫抑制性がん微小環境の形成機構の解明
  4. がん-免疫細胞間の相互作用に着目した臨床薬の作用機序解析

代表論文

  1. N.Sasaki, M.Homme, T.Murayama, T.Osaki, T.Tenma, T.An, Y.Takegami, T.Tani, PC.Gedeon, Y.Kobayashi, I.Cañadas, DA.Barbie, R.Yao, and S.Kitajima*. “RNA sensing induced by chromosome missegregation augments anti-tumor immunity.”
    Molecular Cell, 85(4):770-786, 2025 * Corresponding author
  2. T.Tani, H.Mathsyaraja, M.Campisi, S.Miriyala, ZH.Li, K.Haratani, CG.Fahey, K.Ota, NR.Mahadevan, Y.Shi, S.Saito, K.Mizuno, TC.Thai, N.Sasaki, M.Homme, CF.Byusuf, R.Uppaluri, S.Kitajima*, J.Cain*, and DA.Barbie*, et al. “TREX1 inactivation unleashes cancer cell STING-interferon signaling and promotes anti-tumor immunity.”
    Cancer Discovery, 14(5):752-765, 2024 * Corresponding author
  3. S.Kitajima*, T.Tani, BF.Springer, M.Campisi, T.Osaki, K.Haratani, M.Chen, EH.Knelson, NR.Mahadevan, J.Ritter, R.Yoshida, J.Köhler, A.Ogino, RS.Nozawa, SK.Sundararaman, TC.Thai, M.Homme, B.Piel, PA.Jänne, CP.Paweletz, PC.Gokhale, and DA.Barbie*, et al. MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer.
    Cancer Cell, 40(10): 1128-1144, 2022. * Corresponding author
  4. NR.Mahadevan, EH.Knelson, JO.Wolff, A.Vajdi, M.Saigi, M.Campisi, D.Hong, TC.Thai, B.Piel, S.Han, V.Quadros, AD.Santucci, T.Murayama, I.Canadas, S.Kitajima, A.Akitsu, M.Fridrikh, S.Rodig, EL.Reinherz, MG.Oser, and DA. Barbie*, et al. “Intrinsic immunogenicity of small cell lung carcinoma revealed by its cellular plasticity.”
    Cancer Discovery, 11(8): 1952-1969, 2021.
  5. NS.Persky, D.Hernandez, M.Do.Carmo, L.Brenan, O.Cohen, S.Kitajima, U.Nayar, A.Walker, S.Pantel, Y.Lee, J.Cordova, M.Sathappa, C.Zhu, TK.Hayes, P.Ram, P.Pancholi, TS.Mikkelsen, DA.Barbie, X.Yang, R.Haq, F.Piccioni, DE.Root, and CM.Johannessen, et al. “Defining the landscape of ATP-competitive inhibitor resistance residues in protein kinases.”
    Nature Structural and Molecular Biology, 27(1): 92-104, 2020
  6. F.Li*, S.Kitajima*†, S.Kohno, A.Yoshida, S.Tange, S.Sasaki, N.Okada, Y.Nishimoto, H.Muranaka, N.Nagatani, M.Suzuki, S.Masuda, TC.Thai, T.Nishiuchi, T.Tanaka, DA.Barbie, N.Mukaida, and C. Takahashi†. “Retinoblastoma inactivation induces a protumoral microenvironment via enhanced CCL2 secretion.”
    Cancer Research, 79(15): 3903-3915, 2019 * Equal contribution, †Corresponding author
  7. S.Kitajima, E.Ivanova, S.Guo, R.Yoshida, M.Campisi, SK.Sundararaman, S.Tange, Y.Mitsuishi, TC.Thai, S.Masuda, BP.Piel, LM.Sholl, PT.Kirschmeier, CP.Paweletz, H.Watanabe, M.Yajima, and DA. Barbie. “Suppression of STING associated with LKB1 loss in KRAS-driven lung cancer.”
    Cancer Discovery, 9(1): 34-45, 2019
  8. S.Kitajima, H.Asahina, T.Chen, S.Guo, L.Gutierrez-Quiceno, JD.Cavanaugh, AA.Merlino, S.Tange, H.Terai, JW.Kim, X.Wang, S.Zhou, M.Xu, S.Wang, Z.Zhu, TC.Thai, C.Takahashi, Y.Wang, R.Neve, S.Stinston, P.Tamayo, H.Watanabe, PT.Kirschmeier, KK.Wong, and DA. Barbie. “Overcoming resistance to dual innate immune and MEK inhibition downstream of KRAS.”
    Cancer Cell, 34(3): 439-452, 2018
  9. I.Cañadas, R.Thummalapalli, JW.Kim, S. Kitajima, RW.Jenkins, CL.Christensen, M.Campisi, Z.Wei, M.Herlyn, TU.Barbie, R.Uppaluri, LM.Sholl, E.Sicinska, J.Sands, S.Rodig, KK.Wong, CP.Paweletz, H.Watanabe, and DA. Barbie et al. “Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses.”
    Nature Medicine, 24(8): 1143-1150, 2018
  10. RW.Jenkins, AR.Aref, PH.Lizotte, E.Ivanova, S.Stinson, CW.Zhou, M.Bowden, J.Deng, H.Liu, D.Miao, MX.He, W.Walker, G.Zhang, T.Tian, C.Cheng, Z.Wei, S.Palakurthi, M.Bittinger, S.Kitajima, R.Thummalapalli, B.Miao, TU.Barbie, PT.Kirschmeier, JH.Lorch, PA.Ott, FS.Hodi, KT.Flaherty, RD.Kamm, GM.Boland, KK.Wong, D.Dornan, CP.Paweletz, and DA. Barbie, et al. “Ex vivo profiling of PD-1 blockade using organotypic tumor spheroids.”
    Cancer Discovery, 8(2): 196-215, 2018

連絡先

公益財団法人がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター
がん免疫制御プロジェクト
北嶋 俊輔（プロジェクトリーダー）

〒135-8550　東京都江東区有明3-8-31
E-mail: shunsuke.kitajima@jfcr.or.jp

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