ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する薬剤耐性変異予測と、既存薬を活用した耐性克服法の発見

結合親和性低下の予測モデル
【概要】
公益財団法人がん研究会がん化学療法センター・基礎研究部(片山量平部長)は、ALK陽性肺がんにおいて、アレクチニブ‐ロルラチニブ逐次治療後の耐性機構としてALK重複変異体を複数発見し、また、1塩基変異のみでロルラチニブ耐性を示すALK-L1256F変異を新たに発見しました。そして、これら耐性変異体の多くに対しては、既に臨床で使用されてきたALK阻害薬が再び効くようになること、一方でALK阻害薬全てに耐性を示した重複変異の1つは他のチロシンキナーゼABLを標的とする薬剤で克服が可能であることを実験的に証明しました。さらに、京都大学との共同研究により、スパコン「京」を用いた高精度シミュレーションからin silicoにおける耐性変異体の薬剤感受性予測の可能性を示すことに成功しました。この成果は、Lancet誌とCell誌が共同でサポートするオープンアクセス誌EBioMedicineに、2019年1月18日に公開されました。本研究成果により、新たなALK阻害薬耐性機構と新規耐性克服法候補が示され、更なる治療法開発の可能性が示されました。
詳細- Osumi, H., Shinozaki, E., Takeda, Y., Wakatsuki, T., Ichimura, T., Saiura, A., Yamaguchi, K., Takahashi, S., Noda, T. and Zembutsu, H.
- Clinical relevance of circulating tumor DNA assessed through deep sequencing in patients with metastatic colorectal cancer.
Cancer Med., 8, 408-417 (2019)- Okada, K., Araki, M., Sakashita, T., Ma, B., Kanda, R., Yanagitani, N., Horiike, A., Koike, S., Oh-Hara, T., Watanabe, K., Tamai, K., Maemondo, M., Nishio, M., Ishikawa, T., Okuno, Y., Fujita, N. and Katayama, R.
- Prediction of ALK mutations mediating ALK-TKIs resistance and drug re-purposing to overcome the resistance.
EBioMedicine, in press (2019)- Okamoto, K., Ohishi, T., Kuroiwa, M., Iemura, S., Natsume, T. and Seimiya, H.
- MERIT40-dependent recruitment of tankyrase to damaged DNA and its implication for cell sensitivity to DNA-damaging anticancer drugs.
Oncotarget, 9, 35844-35855 (2018)- Yonekura, R., Osako, T., Iwase, T., Ogiya, A., Ueno, T., Kitagawa, M., Ohno, S. and Akiyama, F.
- Prognostic impact and possible pathogenesis of lymph node metastasis in ductal carcinoma in situ of the breast.
Breast Cancer Res. Treat., in press (2018)- Hatta, T., Iemura, S., Ohishi, T., nakayama, H., Seimiya, H., Iizuka, K., Takeda, J., Natsume, T. and Horikawa, Y.
- Calpain-10 regulates actin dynamics by proteolysis of microtubule-associated protein 1B.
Sci. Rep., 8, 16756 (2018)