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研究内容

最終更新日 : 2015年5月15日

研究内容目次

  1. テロメアとがん細胞の不老不死性
  2. ポリADP-リボシル化による細胞制御
  3. がん幹細胞の治療抵抗性と標的分子
  4. がんと脂質代謝
  5. 内分泌療法再燃がんの克服

ポリADP-リボシル化による細胞制御

ポリADP-リボシル化(PAR化)は、蛋白質に最も大きな物性変化を与える翻訳後修飾の一つで、PARP[poly(ADP-ribose) polymerases]と呼ばれる一群の酵素によって触媒される生化学反応です。ゲノムの安定性や遺伝子転写制御をはじめ、様々な生物学的事象の調節に寄与することが知られています。一方、ポリADP-リボース鎖の機能特異性を担保する分子メカニズムをはじめ、不明な点も多く残されています。PARPを阻害する薬剤(PARP阻害剤)は虚血性脳・心疾患などの治療薬としての応用性が期待されてきましたが、近年では私たちの研究成果も含め、制がん剤として適用される例が相次いで示され、新たな創薬シードとして脚光を浴びています。なかでも、がん抑制遺伝子BRCA1/2欠損がんにおけるPARP阻害剤の単剤での有効性は特筆に値し、そのベースとなる合成致死性(synthetic lethality)と呼ばれる作用メカニズム[それぞれ単独では非致死的な二つの遺伝子変異(失活)が、同時に生じた際に致死的となること]も、新しい創薬コンセプトとして有望です。

 私たちは、テロメラーゼのテロメア伸長機能を促進するタンキラーゼ(tankyrases)と呼ばれるPARPメンバーに着目し、その制御機構とがん治療への応用性について検討を進めています。具体的には、タンキラーゼの阻害により、テロメラーゼ阻害剤の効果増強が可能であること、BRCA1/2欠損状況においてsynthetic lethalityが誘導されることなどを見出しています。基礎研究としては、タンキラーゼ分子内のARC(ANK repeat cluster)ドメインとTRF1の結合様式とその機能的意義などを明らかにしてきました。また、新規タンキラーゼ結合蛋白質TAB182を単離し、その生理機能とがんの悪性化形質への寄与を調べています。

テロメアの再生を助けるPARP:タンキラーゼ テロメアの再生を助けるPARP:タンキラーゼ
テロメア結合蛋白質TRF1は、テロメア上でシェルタリン複合体の中核となり、テロメラーゼのテロメアへのアクセスを妨げます。タンキラーゼ1はTRF1をポリADP-リボシル化修飾することにより、これをテロメアから解離させ、ユビキチン・プロテアソーム分解系へと導きます。これによって"open"な状態となったテロメアに対し、テロメラーゼのアクセスが容易となり、テロメアの伸長反応が促進されます。

タンキラーゼのテロメアPARP活性 タンキラーゼのテロメアPARP活性
上:タンキラーゼ(緑)を過剰発現させた細胞の核内では、テロメア伸長抑制因子TRF1(赤い斑点)がポリADP-リボシル化を受けてテロメアから解離するため、赤い斑点が消失します(これにより、テロメア上でテロメラーゼが働きやすくなります)。下:PARP活性を阻害されたタンキラーゼはTRF1をポリADP-リボシル化出来ず、テロメア上で立ち往生。蛍光顕微鏡を用いたこの実験系は、タンキラーゼ阻害物質のスクリーニングに有用です(Meth Mol Biol 2007)。

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