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研究内容

最終更新日 : 2015年5月15日

研究内容目次

  1. テロメアとがん細胞の不老不死性
  2. ポリADP-リボシル化による細胞制御
  3. がん幹細胞の治療抵抗性と標的分子
  4. がんと脂質代謝
  5. 内分泌療法再燃がんの克服

がん幹細胞の治療抵抗性と標的分子

抗がん剤が効かない、あるいは最初は効いていたのにやがて効かなくなる現象を薬剤耐性と呼びます。特に後者のパターンを獲得耐性と呼びますが、これは腫瘍が可塑性(plasticity)および不均一性(heterogeneity)を備えたがん細胞集団で構成されていることによるとされています。がんの可塑性および不均一性は、確率論的なクローン進化(clonal evolution)に加え、がん幹細胞(cancer stem cells)を最上位とする細胞階層性によってもたらされると考えられます。とりわけ、がん幹細胞は自己複製能・多分化能・強い造腫瘍性を保持し、薬剤耐性・高転移性を示すことから、がんの根治を阻む「女王蜂」的な存在として注目を集めています。私たちは、脳腫瘍の中でも特に難治性の高い神経膠芽腫(glioblastoma)や、近年罹患率が増加している前立腺がんに焦点を当て、これらの根治を阻む元凶となるがん幹細胞の性質を調べています。最近、グアニン4重鎖と呼ばれるDNAの特殊構造を安定化する化合物が神経膠芽腫のがん幹細胞を効果的に攻撃することが明らかとなり、その作用メカニズムを詳しく調べています。この他にも、がん幹細胞の生存増殖および幹細胞性を制御する分子シグナル経路や微小環境ニッチなどが新たな制がん創薬ターゲットになると期待されています。私たちは機能ゲノミクスや網羅的遺伝子発現解析により、がん幹細胞の治療標的となる分子を追究しています。


(図1)
がん幹細胞を標的とした治療薬によるがん根治の可能性 がん幹細胞を標的とした治療薬によるがん根治の可能性
がんの起源となるがん幹細胞は抗がん剤や放射線に抵抗性を示すため、治療によって腫瘍が縮小・消失しても、がん幹細胞が生き残り、再発を引き起こす一因になると言われています。がん幹細胞を標的とする薬剤を開発し、これと従来の抗がん剤を組み合わせることにより、がんの完全駆除(total cell killing)、すなわち根治が可能になると期待されています。

 

(図2)
神経膠腫幹細胞の標的となるグアニン4重鎖 神経膠腫幹細胞の標的となるグアニン4重鎖
テロメアのグアニンに富むDNA配列(TTAGGGの反復配列)はG-カルテットと呼ばれる平面構造を形成し、これが立体的な3層構造となってグアニン4重鎖(G-quadruplex:G4)と呼ばれる高次構造が形成されます。私たちは、G4を過度に安定化してDNA損傷を引き起こす化合物(G4リガンドと呼びます)が神経膠腫幹細胞の増殖を効果的に抑制することに着目し、その詳しい作用メカニズムについて検討しています。

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