【プレスリリース】小児悪性脳腫瘍の進展に関わる鍵となる遺伝子を発見 -がん化にともなうゲノム構造変化の理解からの治療戦略づくり-
2024年06月04日
本会がん研究所がんエピゲノムプロジェクト NEXT-Gankenプログラム プロェクジトリーダー 丸山玲緒が参加している共同研究成果が日本時間2024年6月4日午前0時に科学誌「Developmental Cell」オンライン版に掲載されました。本件に関するプレスリリースをおこないましたので、その内容を以下に示します。
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(NCNP)神経研究所 病態生化学研究部(部長・星野幹雄)の川内大輔室長(現・名古屋市立大学大学院 医学研究科 脳神経科学研究所・教授)と、フランスのキュリー研究所Olivier Ayrault博士、および公益財団法人 がん研究会がん研究所の丸山玲緒プロジェクトリーダーとの国際共同研究により、代表的な小児悪性脳腫瘍の一つである『髄芽腫』において、起源細胞とがんの間でゲノム構造の変化を比較することで、髄芽腫がん遺伝子の発現を制御する新たな分子NFIBを同定しました。さらに、この分子を薬理的に阻害することで、腫瘍の増殖を効果的に抑制できることが示されました。この発見は、髄芽腫の治療法の開発に大きく寄与するものです。
がんは様々な要因で細胞の遺伝子が傷つき、変化することで増殖が制御できなくなった結果生じる疾患です。小児脳腫瘍は脳ができる発生の過程で脳細胞の遺伝子（ゲノム）情報に異変が生じると考えられています。これらの細胞は、それぞれが独自の遺伝子活動パターンを持っており、それによって細胞の成長や発達の違いが生まれます。これらの遺伝子活動の違いを引き起こす主な要因は、「エピゲノム」と呼ばれる遺伝情報の修飾です。このゲノム修飾メカニズムが破綻することにより、個々の細胞は増殖や分化に異常をきたすことが報告されています。これは正常細胞だけに起こるものではなく、がん細胞特有のエピゲノム形成機序の破綻は逆にがん細胞の増殖と生存に影響を与える可能性が考えられます。このエピゲノムのメカニズムを理解することで、新しいがん治療のターゲットを見つけることが期待されています。
脳腫瘍においてもがんの種類に応じて共通するDNAのメチル化修飾などエピゲノムが報告され、診断に利用されるようになりました。しかしながら、特定のがんの細胞特有のエピゲノムの特徴を捉えるのは、がん細胞の元の細胞のエピゲノム情報が必要であるため、ヒト検体を用いた研究では解決が困難でした。
そこで本研究では上記の国際共同研究により、ソニックヘッジホッグ(SHH)型髄芽腫マウスモデルを用いて、髄芽腫細胞とその起源細胞である小脳顆粒細胞前駆体(GNP)、そこから派生する前がん病変(Preneoplastic cell: PNC)のヒストンに巻き付いたDNA(クロマチン)の状態を解析し、PNCおよびがん細胞で特異的にヒストンへの巻きつきが解け遺伝子の転写が可能になる(オープン)クロマチン領域を同定しました。この領域では、特にNFIファミリー転写因子の結合ドメインが濃縮しており、ファミリーに属するNFIAやNFIBの発現が確認されました。髄芽腫モデル動物において、この分子の発現を抑制するとPNCや腫瘍の形成が阻害されました。また分子レベルの解析から、NFIAやNFIBはがん細胞で特異的にオープンである領域に結合することで、髄芽腫の増殖に必須の遺伝子群を制御していることが明らかになりました。さらに、ヒト患者由来腫瘍移植(PDX)モデルに対しても、NFIファミリー分子の発現を阻害することで抗腫瘍効果が観察されNFIファミリー分子は髄芽腫の治療標的の候補と考えられます。実際、最近報告されたNFIBの機能阻害剤がSHH阻害剤との併用で髄芽腫の増殖を抑制することも見出しました。以上の結果は、これまで治療が困難であったタイプのSHH型髄芽腫に対しての新しい治療戦略を確立する一助となることが期待されます。
本研究成果は、科学誌「Developmental Cell」オンライン版に、米国東部標準時・夏時間2024年6月3日午前11時（日本時間2024年6月4日午前0時）に掲載されます。
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