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発がん研究部

最終更新日 : 2025年9月2日

部の紹介

発がん研究部長　石本崇胤

がんの発生において、遺伝的素因・ウイルス感染・慢性炎症などはリスク因子となることが分かっています。これらの因子はがんの発生起源となる細胞に直接的なダメージを蓄積させるだけでなく、周辺環境をダイナミックに変化させます。これまでの研究から、がん細胞と周囲に存在する免疫細胞や線維芽細胞など腫瘍微小環境との相互作用によって、がん進展および治療抵抗性が引き起こされることが明らかになっています。がんを多様性に富む組織として捉え、複数のターゲットを同時に狙い撃つことで相互作用を遮断し、がんの根治を目指します。

オリジナルHP

より詳細な研究内容は、オリジナルホームページをご覧ください。

研究内容

  1. 腫瘍線維化メカニズムの解明

    高度線維化を伴うスキルス胃がんや膵臓がんなどが“難治がん“である理由は未だ不明です。私たちは、腫瘍間質の多様性に注目しシングルセル解析と疾患モデルマウスを用いた機能解析の融合により、腫瘍組織の線維化シグナルネットワークの全貌解明に挑みます。得られた網羅的データを基盤として、癌以外の組織線維化に適応可能なシグナルの創出、さらに線維化組織から高頻度に起こる発癌のメカニズム解明に繋がる事が期待されます。

  2. 腫瘍間質（ストローマ）を標的としたがん治療戦略・バイオマーカーの確立

    免疫チェックポイント阻害剤は、がん治療の新しい柱として期待されていますが、未だ治療が有効な患者さんは限られています。そのため、免疫療法の治療効果を飛躍的に高める治療戦略の確立が喫緊の課題と考えられます。これまで私たちは、高度な線維化を示す腫瘍に対してストローマル・リプログラミング（免疫賦活化）をおこない、免疫チェックポイント阻害剤を併用した複合がん免疫療法が有効であることを明らかにしてきました。現在は、この併用療法の効果が期待できる患者さんを選び出すバイオマーカーを同定するための研究をおこなっています。

  3. がん発生期における組織幹細胞とがん幹細胞に関する研究

    がんの起源（ルーツ）となる細胞は臓器や組織型によって異なるため、結果的にがん細胞の多様性が生み出されます。そのため、がんに対する治療方法は複雑となり、画一的な治療では十分な効果を得ることは出来ません。がんのルーツを探るためには、組織の維持・再生に重要な役割を持つ組織幹細胞や前駆細胞が、がん発生期にどのような挙動を示すか理解しなければなりません。そのため、私たちは組織幹細胞の分化系譜を追跡可能なマウスモデルを用いて、発がんプロセスを可視化し組織レベルで初期に起こる変化を明らかにするための研究をおこなっています。

  4. 多臓器連関が引き起こすがん進展機序の解明

    がん発生から転移形成までのプロセスにおいて、がんの母地となる臓器だけでなく様々な臓器や細胞が相互に作用することで、がん細胞は自らにとって有利な環境を作ります。私たちは臓器を超えたコミュニケーションによって起こる微小な変化が、がん進展へ与える影響を明らかにし、がんに有利な環境形成を阻害することで遠隔転移を抑えることを目指します。

代表論文

Yonemura A, Semba T, Zhang J, Fan Y, Yasuda-Yoshihara N, Wang H, Uchihara T, Yasuda T, Nishimura A, Fu L, Hu X, Wei F, Kitamura F, Akiyama T, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Iwatsuki M, Miyamoto Y,Matsusaki K, Yamasaki J, Nagano O, Saya H, Song S,Tan P,Baba H, Ajani JA*, Ishimoto T (*corresponding author).
Mesothelial cells with mesenchymal features enhance peritoneal dissemination by forming a protumorigenic microenvironment. Cell Rep. 2024 Jan 23;43(1):113613.
Hu X, Yasuda T, Yasuda-Yosihara N, Yonemura A, Umemoto T, Nakach Yi, Yamashita K, Semba T, Arima K, Uchihara T, Nishimura A, Bu L, Fu L, Wei F, Zhang J, Tong Y, Wang H, Iwamoto K, Fukuda T, Nakagawa H, Taniguchi K, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T (*corresponding author).
Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion. JHEP Reports. 2023 Aug 23;5(12):100892
Kitamura F, Semba T, Yasuda-Yoshihara-N, Yamada K, Nishimura A, Yamasaki J, Nagano O, Yasuda T, Yonemura A, Tong Y, Wang H, Akiyama T, Matsumura K, Uemura N, Itoyama R, Bu L, Fu L, Hu X, Wei F, Mima K, Imai K, Hayashi H, Yamashita Y, Miyamoto Y, Baba H, Ishimoto T (*corresponding author).
Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer. JCI Insight. 2023 Oct 23;8(20):e163022.
Akiyama T, Yasuda T, Uchihara T, Yasuda-Yoshihara N, Tan BJY, Yonemura A, Semba T, Yamasaki J, Komohara Y, Ohnishi K, Wei F, Fu L, Zhang J, Kitamura F, Yamashita K, Eto K, Iwagami S, Tsukamoto H, Umemoto T, Masuda M, Nagano O, Satou Y, Saya H, Tan P, Baba H, Ishimoto T (*corresponding author).
Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors.
Cancer Res. 2023 Mar 2;83(5):753-770.
Kumar V, Ramnarayanan K, Sundar R, Padmanbahan N, Srivastava S, Koiwa M, Yasuda T, Koh V, Huang K, Tay S, Ho S, Tan A, Ishimoto T, Kim G, Shabbir A, Chen Q, Biyan Z, Xu S, Lam K, Lum H, Teh M, Yong W, So J and Tan P.
Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment and subtype-specific expression programs in gastric cancer.
Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):670-691.
Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita YI, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T (*corresponding author).
Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer.
Cancer Lett. 2021 Dec 28;523:29-42.
Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H*, Ishimoto T*. (*corresponding author)
Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination.
Cell Rep. 2021 Feb 23;34(8):108779.
Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani JA, Tan P, Baba H*, Ishimoto T*. (*corresponding author)
Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance.
Cancer Res. 2020 Aug 15;80(16):3222-3235.
Arima K, Ohmuraya M, Miyake K, Koiwa M, Uchihara T, Izumi D, Gao F, Yonemura A, Bu L, Okabe H, Imai K, Baba Y, Chikamoto A, Yamashita YI, Furukawa T, Araki K, Baba H*, Ishimoto T*. (*corresponding author)
Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas.
Oncogene. 2019 Feb;38(8):1211-1224.
Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H*, Ishimoto T*. (*corresponding author)
Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression.
J Pathol. 2018 Aug;245(4):445-455.
Izumi D, Ishimoto T* (*corresponding author), Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Takamori H, Tan P, Baba H.
Colorectal cancer stem cells acquire chemoresistance through the upregulation of FBXW7 and the consequent degradation of c-Myc.
Stem Cells 2017 Sep;35(9):2027-2036.
Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H*, Tan P*.
Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells.
Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):191-204.
Sawayama H, Ishimoto T (As co-first author), Watanabe M, Yoshida N, Sugihara H, Kurashige J, Hirashima K, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Morita M, Shiose Y, Baba H*.
Small molecule agonists of PPAR-γ exert therapeutic effects in esophageal cancer.
Cancer Res. 2014 Jan 15; 74(2):575-85.
Mima K, Okabe H, Ishimoto T, Hayashi H, Nakagawa S, Kuroki H, Watanabe M, Beppu T, Tamada M, Nagano O, Saya H, Baba H*.
CD44s regulates the TGF-β-mediated mesenchymal phenotype and is associated with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma.
Cancer Res. 2012 Jul 1;72 (13):3414-23.
Yae T, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Motohara T, Yoshikawa M, Yoshida GJ, Wada T, Masuko T, Mogushi K, Tanaka H, Osawa T, Kanki Y, Minami T, Aburatani H, Ohmura M, Kubo A, Suematsu M, Takahashi K, Saya H and Nagano O*.
Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell.
Nat. Commun. 2012 Jun 6;3:883.
Ishimoto T, Nagano O*, Yae T, Tamada M, Motohara T, Oshima H, Oshima M, Ikeda T, Asaba R, Yagi H, Masuko T, Shimizu T, Ishikawa T, Kai K, Takahashi E, Imamura Y, Baba Y, Ohmura M, Suematsu M, Baba H, Saya H.
CD44 Variant Regulates Redox Status in Cancer Cells by Stabilizing the xCT Subunit of System xc- and Thereby Promotes Tumor Growth.
Cancer Cell 2011 Mar 8;19(3):387-400.
Ishimoto T, Oshima H, Oshima M, Kai K, Torii R, Masuko T, Baba H, Saya H, Nagano O*.
CD44+ slow-cycling tumor cell expansion is triggered by the cooperative actions of Wnt and prostaglandin E2 in gastric tumorigenesis.
Cancer Sci. 2010 March; 101(3): 673-678.

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