研究内容目次
テロメアとがん細胞の不老不死性
テロメラーゼによるテロメアの再生と細胞の不老不死化
細胞が分裂増殖するには自身のDNAを複製する必要がありますが、通常のDNAポリメラーゼを介した仕組みではDNA鎖の両端（テロメアDNA）が完全には複製されず、徐々に失われていきます。これを末端複製問題（end replication problem）といいます。テロメアはもともと染色体の末端を保護する役割を持っていますので、その短縮が限界に達しますと、DNA鎖の先端がむき出しになってしまいます。これを末端保護問題（end protection problem）といいます。DNAの複製工場は操業停止となり、細胞はもはや分裂することが出来なくなります。細胞も老化する、というわけです。テロメアは細胞老化のいわば時限装置として働いており、これは、私たちの身体の中で、異常な増殖性を持った細胞ががん化するのを未然に防ぐ仕組みのひとつとなっています。がん細胞ではたいてい、テロメラーゼ（telomerase）と呼ばれるテロメア合成酵素が活性化しており、この酵素の働きによってテロメアが安定に維持されます。がん細胞が無限に分裂出来るのはこのためです。
私たちはテロメラーゼを阻害する薬剤の開発を進め、これらががん細胞の無限増殖を阻止することを実証してきました。一方、ひとくちにがん細胞といっても、テロメアの長さや結合因子の組成は様々であることも分かってきました。個体の老化速度を規定するタンパク質もテロメア動態にリンクしています。これらをふまえ、がん細胞のテロメア制御ネットワークに関する研究も展開しています。そして、がん細胞のテロメアが短いほど、テロメラーゼ阻害剤の増殖抑制効果が高まることを見出しました。
がんの「テロメアパラドックス」を駆動するグアニン４重鎖
テロメアDNAは5’-TTAGGG-3’の反復配列で構成され、タンパク質の遺伝子をコードしないため、転写のレベルではサイレントであると長らく考えられていました。しかし現在では、テロメアDNAはTERRA（telomeric repeat-containing RNA）と呼ばれる非コードRNA（non-coding RNA）に転写され、これがテロメアの保護やヘテロクロマチン形成、テロメラーゼの抑制といった様々な役割を果たすことが明らかにされています。テロメアDNAはヌクレオソームを形成するのに要するエネルギーが高く、一部はグアニン４重鎖（G-quadruplex: G4）と呼ばれる、特殊な高次構造を形成することが知られています。G4はもともと核酸化学の分野で発見されましたが、細胞内にも存在することが明らかとなり、新たなゲノム機能媒介因子としてホットな研究対象となりつつあります。G4はテロメア以外にもゲノムワイドに存在し、その動態異常は神経変性疾患やがんの一因になるとも云われています。
私たちはTERRAもまたG4を形成することに着目し、TERRA-G4ががんの病態制御に寄与する可能性を追究しています。きっかけとなったのは、がん細胞のテロメアの「短さ」でした。細胞があと何回分裂できるかという観点では、テロメアは長い方が有利なはずです。ところが、がん細胞はしばしば正常細胞よりもテロメアを短く保つことが明らかとなり、私たちはこの現象を「テロメアパラドックス」と呼んでいます。がん細胞は、長いテロメアを保持していると何か不都合なことがあるのでしょうか？ 私たちは、テロメアを過度に伸長させたヒトがん細胞（前立腺がん・胃がん・乳がん）を樹立して免疫不全マウスの皮下に移植し、腫瘍を作らせてみました。すると、本来ならば腫瘍内で発現が高まるはずの数々の遺伝子群の発現が抑制され、高分化型の組織形態が観察されました。これらの遺伝子群にはがんと関係が深い自然免疫系・インターフェロン標的遺伝子が多数含まれ、その発現抑制にはTERRA-G4が関与しているらしいということを見出しました。がん細胞はテロメアを短く保つことによってTERRA-G4の働きを制御し、これらの遺伝子群の発現を高めることで、より有利な悪性形質を獲得しているのかもしれません。
