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進行膵がんに対する集学的治療

進行膵がんに対する集学的治療

最終更新日 : 2022年7月26日

近年の化学療法の進歩により、膵癌の治療は手術と化学療法を組み合わせることが常識となってきています。当院では2000年代より、膵癌切除後の術後補助化学療法に積極的に取り組み、経験豊富な化学療法担当医により、大侵襲手術と言われる膵癌切除後も安全な補助化学療法を提供しています。

当院の使命である進行膵癌の治療成績向上のため、2015年以降、主要脈管(上腸間膜静脈、門脈、上腸間膜動脈、腹腔動脈)への浸潤が疑われる、解剖学的切除可能境界域膵癌(Borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)に対して、術前補助化学療法も組み合わせて、補助化学療法(GEM+Nab-paclitaxel)→切除→術後補助化学療法(S-1)による集学的治療を実施しています。薬剤の選択には、有効性と同時に安全性を考慮する必要があり、本薬剤は、現時点で報告されている薬剤の中でも原発巣に対して十分な腫瘍縮小効果を期待でき、4コースの化学療法後に比較的短期間で膵頭十二指腸切除や膵体尾部切除が安全に施行可能であるという条件を満たしております。実際に、本試験を開始してからの切除率は良好で、8割以上の患者さんが安全に切除まで施行可能であり、今後治療成績の向上に寄与すると考えております。現在までに同戦略で100例の治療実績があり、以前の切除先行時代と比べて2倍近い長期生存成績を得ています。

切除可能境界域膵癌よりもさらに進行し、初診時点では切除不能である癌を切除不能癌(Unresectable pancreatic cancer)と呼びます。切除不能癌には、膵主病巣が局所で進行して技術的に切除出来ないもの(局所進行膵癌:UR-LA[膵癌取り扱い規約第7版])と、遠隔転移により切除しても根治にならないもの(遠隔転移膵癌:UR-M[膵癌取り扱い規約第7版])に分かれます。切除不能癌は長らく有効な治療法がないと言われていましたが、近年の化学療法の進歩に伴い、化学療法が長期奏効して腫瘍が縮小したり遠隔転移が消失したりなどして、切除が可能となった患者さんが少しずつ増えてきています(Conversion切除といいます)。このデータは、初診時に切除不能と診断されても、最終的に切除に持ち込める可能性があると信じて集学的治療に取り組む患者さんの大きな希望となっています。

また、進行度が比較的低い切除可能膵癌(腫瘍脈管への浸潤がない)の中にも、再発リスクの高い患者さんが存在することもわかってきています。2019年からは、解剖学的切除可能膵癌に分類される患者さんも個別に推定し、術前化学療法 (GEM+S-1) を導入しています。常に最新・最良とされる治療戦略を早期に導入し、最難治癌である膵がんと戦う患者さんをサポートして参ります。

切除不能膵癌に対するconversion surgery

Conversion surgeryとは?

膵癌は消化器で最も予後不良な癌の一つであり、初診時点で切除可能な症例は10−15%といわれます(1-3)。切除不能(UR)膵癌には、膵病変の局所進行癌(UR-LA)と遠隔転移を有する癌(UR-M)の2つがあり、URと診断された患者さんは、導入治療としてまず化学療法を行います。しかしこの時点で膵癌根治の保証はなく、精神的にも肉体的にも厳しい中での治療を余儀なくされていました。近年FOLFIRINOX(4)やgemcitabine+nab-paclitaxel (GNP)(5)の台頭により、化学療法の奏効率は3-4割、局所制御率は7-8割まで向上しました。これにともない、切除不能が可能に転換する、 "conversion surgery"の報告も急増しており(6-10)、膵癌患者さんの新しい希望となりつつあります。

Conversion Surgeryに求められるもの

切除不能状態のがんに対する導入化学治療が奏効し、切除可能に変わるということは、対象となる患者さんは化学療法が十分奏効した状態と言えます。そのまま化学療法が継続されてもそれなりの予後延長が期待されるため、conversion surgeryに求められるものは

  1. 化学療法の継続を上回る予後延長効果
  2. 標準的膵切除と同等の術後短期成績・安全性

です。当科ではこれまで、切除不能診断を受けてFOLFIRINOXやGNPを開始した患者さんに関して、@腫瘍の画像的縮小が得られることA腫瘍マーカーが正常化することB導入治療が8か月継続されていることをconversion surgeryの原則適応として診療を行ってきました。

Conversion surgeryの予後延長効果

UR-LAにせよUR-Mにせよ、導入治療が十分奏効した段階で初めて手術(conversion surgery)適応が検討されます。UR-LAであれば、導入治療により主病巣の縮小が得られ脈管の温存または合併切除再建を行えばR0が可能となることが必要条件であり、同時に治療期間を通じて遠隔転移の出現がないことが十分条件となります。UR-Mでは膵主病変は技術的に切除可能な症例も多く、転移巣の消失または瘢痕化をconversion surgeryの十分条件としています。当科でURと診断され、FOLFIRINOXやGNPによる導入治療を受けた454名の患者さんの観察研究の結果を以下に示します(10)。

2014年から2018年に、当院で初診時にUR膵癌と診断され、FFXまたはGNPによる治療を導入された454例のうちUR-LAは124例、UR-Mは330例でした。導入化学療法の結果、38例(8%, CS群)がconversion surgeryに至りました(図1)。かつてのconversion率がほぼ0であった時代から考えるとこれでも大きな希望となります。Conversion surgeryの内訳はUR-LAで20例(16%)、UR-M18例(5%)でした。

454例の術前情報を検討してみたところ、長期生存に重要な因子は@腫瘍マーカー(CA19-9) 正常化、A患者さんの元気さ(modified Glasgow Prognostic Score = 0)、B画像上の腫瘍の縮小、C術前治療期間が8か月以上順調に続いたこと の4点でした。これら4点をいくつ持つかで生存曲線を層別化すると、454例の予後が明確に分かれます(図2)。

@〜Cのすべての条件がそろった87例(score 4点)は、生存期間中央値が30.6か月とUR患者さんの中では特に予後良好かつ、conversion surgeryの率も20%と高率でした。

この87例は導入治療が順調に行われた群に相当するため、この中でconversion surgery 対 非切除の生存成績を比較すると、『非切除(化学療法継続)』の方針に対するconversion surgeryの予後上乗せ効果が推定できます。図3に87例のconversion surgery 対 非切除で分けた生存曲線を示します。UR-LA(生存期間中央値 Not reached vs. 31.0か月, P= 0.0022)、UR-M(41.6 vs. 23.2か月, P= 0.0045)、どちらのグループでも、切除(conversion surgery)群が有意に予後良好という結果でした。

以上のデータをもって、当科では@〜Cの条件がそろえば積極的にconversion surgeryを検討し、技術的に安全に可能と判断されれば、患者に提案する方針としています。

Conversion surgeryの安全性

せっかくconversion surgeryの機会を得ても、手術による合併症で命を落としたり、術後に大きな後遺症が残っては意味がありません。Conversion surgeryという特別な状況でも、通常の膵切除と同等の安全性が理想的です。UR-LAは定義通り、上腸間膜動脈(SMA)または腹腔動脈(CA)に180°以上の接触または直接浸潤を有する症例がほとんどです。導入化学療法が奏効して主腫瘍が縮小しても動脈周囲の接触は残存することが多く、R0切除を実現するためには動脈周囲神経叢の合併切除や、動脈合併切除再建といった高度な技術が要求されます。動脈周囲神経叢の合併切除を我々はLevel-3郭清と呼び(11-13)、系統的領域リンパ郭清のみ(level-2)に比べると動脈外膜を露出する層での剥離が求められるため難易度が高いとされます。このLevel-3郭清を安全に行うためのポイントとして、動脈外膜に熱損傷が加わると後々の動脈壁の変性による脆弱化、仮性動脈瘤、術後出血につながる恐れがあるため、原則として鋭利なハサミによる鋭的・冷的な剥離を用いる必要があります(図4)。

動脈合併切除に関して、最も普及している手術は膵体部癌に対する腹腔動脈合併切除を伴う膵体尾部切除術(DP-CAR)ですが、近年は膵頭部局所進行癌に対して、肝動脈合併切除を伴う膵頭十二指腸切除(PD-CHAR)の実施も増えています。当院のDP-CARは、@腹腔動脈先行アプローチと血流遮断により出血量を軽減、A左胃動脈温存または再建により術後の臓器虚血合併症を最小化、B膵断端に対する空腸パッチにより膵瘻関連合併症を予防する工夫を標準化し、現在まで67例を術関連死亡なく実施しています。(図5)(14-16)。

また、一般的には動脈周囲郭清や動脈合併切除に伴う動脈神経叢の切除で、術後神経性下痢が生じQOLの低下や術後補助療法の導入不良などが懸念されてきましたが、適切な止痢薬の使用により、神経性下痢はコントロールが可能となります。当科では神経性下痢を疑う時点で、アヘンチンキを0.9ml 3× 毎食前/日からスタートします。水様性下痢が軽快し、便回数が1日3回以内になるまで徐々に漸増するシンプルかつ有効な服用法です(11)。当科ではアヘンチンキの系統的な使用により、動脈周囲郭清や動脈合併切除によって神経性下痢が生じた場合でも、術後合併症率および在院日数には神経性下痢なしの群と有意差なく、S-1による術後補助療法も同等に9割の患者さんで実施されています(17)。

おわりに

集学的治療とConversion surgeryは進行膵癌を有する患者さんの希望の光となっています。しかし前提として、術後の患者QOLや補助療法の実施まで配慮した安全性の確保、術後合併症(特に神経性下痢)の最小化が必要であり、豊富な手術経験を有する施設・膵臓外科医の下で手術を受けることも重要です。

(文責・井上陽介)

(参考文献)

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  2. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer research. 2014;74(11):2913-21.
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  11. Inoue Y, Saiura A, Oba A, Kawakatsu S, Ono Y, Sato T, et al. Optimal Extent of Superior Mesenteric Artery Dissection during Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Cancer: Balancing Surgical and Oncological Safety. J Gastrointest Surg. 2019;23(7):1373-83.
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